2. Migräne, Pathophysiologie
*** Leniger T, van den Driesch S, Isbruch K, Diener HC, Hufnagel A. Clinical characteristics of patients with comorbidity of migraine and epilepsy. Headache 2003:43:672-677.
Zusammenfassung: In mehreren epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich sowohl bei Migränepatienten eine erhöhte Prävalenz für Epilepsie als auch umgekehrt bei Epilepsiepatienten eine erhöhte Prävalenz für Migräne. Weder Umweltfaktoren noch genetische Risikofaktoren konnten bisher dafür verantwortlich gemacht werden. Es bleibt nach wie vor unklar, ob die Komorbidität der beiden Krankheiten unspezifisch ist oder aber zugrundeliegende pathophysiologische Gemeinsamkeiten vorliegen. Eine neuronale Hyperexzitabilität im Sinne einer „spreading depression“ könnte die gemeinsame pathophysiologische Grundlage der beiden Krankheiten darstellen. Das Ziel dieser klinischen Studie war es, die Hypothese zu prüfen, ob bestimmte klinische Charakteristika, die mit der „cortical spreading depression“ in Verbindung gebracht werden (Aurasymptomatik der Migräne bzw. fokale Anfälle), bei Patienten, die sowohl an einer Epilepsie als auch an einer Migräne leiden, häufiger vorkommen. Alle konsekutiv in die Epilepsie- bzw. Kopfschmerzambulanz der Universitätsklinik Essen zugewiesenen Patienten wurden einem standardisiertem Interview unterzogen. Die Diagnose Migräne wurde anhand der Kriterien der internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) gestellt, die Diagnose Epilepsie anhand der Kriterien der internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE). Von insgesamt 589 Patienten wurde bei 280 Patie nten die Diagnose Epilepsie gestellt, bei 248 Patienten Migräne, bei 61 Patienten bestand sowohl eine Migräne als auch eine Epilepsie. Bei den Epile psiepatienten mit zusätzlicher Diagnose einer Migräne fanden sich keine Unterschiede bezüglich Anfallsfrequenz oder Art der Anfälle (fokal versus generalisiert) im Vergleich zu denen mit alleiniger Diagnose einer Epilepsie. Bei den Migränepatienten hingegen war das Auftreten einer Aurasymptomatik bei den Patienten mit Komorbidität im Vergleich zu solchen mit Migräne alleine deutlich erhöht (41% versus 25.8%). Auch andere Migränesymptome wie mäßige bis starke Schmerzintensität, Zunahme der Schmerzen bei körperlicher Aktivität, Phono- und Photophobie waren bei den Patienten mit Migräne und Epilepsie signifikant häufiger. Hingegen trat Erbrechen in beiden Gruppen gleich häufig auf.
Kommentar: Dies ist die erste Studie, die sich mit der Frage beschäftigt, ob klinische Charakteristika, die durch eine „cortical spreading depression“ ausgelöst werden, bei den Patienten mit Komorbidität von Migräne und Epilepsie häufiger vorkommen. Auffällig war tatsächlich, dass eine Migräne mit Aura bei den Patienten mit beiden Krankheiten häufiger war, was die obengenannte Hypothese unterstützen würde. Hierzu ist allerdings zu bemerken, dass auch bei Migränepatienten ohne Aura eine „spreading depression“ beobachtet werden konnte. Da die Patienten aus hochspezialisierten Ambulanzen einer Universitätsklinik rekrutiert wurden, d.h. schwierig behandelbare Epilepsie – bzw. Migränepatienten überrepräsentiert sind, können keine epidemiologischen Schlüsse gezogen werden, was auch von den Autoren selbst erwähnt wird. Insgesamt eine interessante klinische Arbeit, die versucht, der bereits bekannten Assoziation zwischen Migräne und Epilepsie näher zu kommen. (GJS)
*** Thomsen LL, Olesen J, Russell MB. Increased risk of migraine with typical aura in probands with familial hemiplegic migraine and their relatives. Eur J Neurol. 2003;10:421-7.
Zusammenfassung: Nicht erst seit der Erkennung der Bedeutung des CACNA1AGenes bei der familiären hemiplegischen Migräne (FHM) stehen genetische Untersuchungen zur Migräne im Mittelpunkt des Interesses. In der vorliegenden Arbeit gingen Thomsen et al. der Frage nach, inwieweit bei Patienten mit FHM bzw. deren Angehörigen im Vergleich mit der dänischen Allgemeinbevölkerung auch Migräneattacken mit und ohne Aura überzufällig häufig auftreten. Befragt wurden die Indexpatienten von 44 FHM-Familien, 56 von FHM betroffene Verwandte ersten Grades, 39 betroffene Verwandte zweiten Grades sowie 104 nicht erkrankte Verwandte über 15 Jahre. Im Vergleich mit der Normalbevölkerung lag des Relative Risiko (RR) der FHMIndexpatienten für eine zusätzliche Migräne mit typischer Aura bei 7.1, während das RR für eine Migräne ohne Aura mit 1.5 nicht erhöht war. Vergleichbare Risiken fanden sich bei den an FHM erkrankten Verwandten ersten Grades (RR 7.6 für Migräne mit Aura; 1.4 für Migräne ohne Aura), während bisher nicht erkrankte Verwandte ersten Grades nur ein leicht erhöhtes Risiko von 2.4 für eine Migräne mit Aura aufwiesen (0.9 für Migräne ohne Aura).
Kommentar: Im Gegensatz zur FHM geht man bei der Migräne ohne Aura im Allgemeinen von einem polygenetischen Vererbungsmodus aus – auch wenn Einzelheiten noch im Dunklen liegen. Sicher scheint bisher nur zu sein, dass Mutationen des CACNA1A-Genes bei der Migräne ohne Aura keine Rolle spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden, in ihrem Aufbau einfachen, aber zielorientierten Arbeit legen nun nahe, dass einerseits gemeinsame genetische Mechanismen bei der FHM und der Migräne ohne Aura insgesamt unwahrscheinlich sind. Möglicherweise können die genetischen Abnormalitäten bei der FHM andererseits jedoch Migräneattacken mit typischen, nicht hemiplegischen Auren hervorrufen. Ein entscheidender Schritt fehlt bei der Arbeit jedoch noch, die Verknüpfung der erhobenen phänotypischen Daten mit einer molekulargenetischen Untersuchung der Familien. Es kann nur gehofft werden, dass eine solche Ergänzung von den Verfassern in einem zweiten Schritt erfolgt. Damit wäre zumindest die Frage geklärt, ob bisher nicht erkrankte FHMFamilienmitglieder Genträger sind oder nicht. (AHK)
* Mochi M, Cevoli S, Cortelli P, Pierangeli G, Scapoli C, Soriani S, Montagna PJ. Investigation of an LDLR gene polymorphism (19p13.2) in susceptibility to migraine without aura. J Neurol Sci 2003;213:7-10
Zusammenfassung: Im Rahmen der Vorstellung von Migräne als multifaktoriell bedingter Krankheit stellen Mochi et al. eine Assoziationsstudie vor, in der sie zwei Polymorphismen im „Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR)“ – Gen auf ihre Bedeutung für die genetische Prädisposition untersuchten. Bei Migränepatienten ohne Aura (MO), mit Aura (MA) und in einer Kontrollgruppe wurde die Häufigkeitsverteilung des biallelischen „Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP)“ G142A im Exon 10 und eines triallelischen „Short Tandem Repeats (STR)“ im Exon 18 analysiert. Letzterer Mikrosatellit kann 7 (Allel 1), 8 (Allel 2) oder 10 (Allel 4) TA-Wiederholung beinhalten. Die ausgesuchten Polymorphismen nehmen weder Einfluss auf die Blutkonzentration der LDLs, noch sind sie untereinander oder mit Lipidstoffwechsel- relevanten Mutationen im Kopplungsungleichgewicht („Linkage Disequilibrium, LD“). Die Genotypisierung wurde über eine Gel- Elektrophorese der PCR- Produkte durchgeführt, wobei der RFLP zuvor einem Alw261- Verdau unterzogen wurde. Es wurden insgesamt 360 kaukasische Patienten im Alter zwischen 12-60 Jahren einbezogen, deren Migräne gemäß den IHSKriterien abgesichert war. Zur Kontrolle wurden 200 Probanden im Mindestalter von 40 Jahren getestet. Für den G142 A Polymorphismus konnte keine signifikante Assoziation mit MO bzw. MA (Chi-Quadrat Test) nachgewiesen werden. Die Untersuchung des (TA)n Polymorphismus zeigte, dass MO und MA zwar in allen Genotypen vorkommt, dass aber im Gegensatz zur MA für die MO eine signifikante Häufung von Allel 4 zu beobachten ist (1,4 x MA; 1,7x Kontrolle). Es konnte nicht geklärt werden, ob dieser Polymorphismus direkte pathogenetische Konsequenz hat oder als Marker über ein LD mit einer Phänotyp-beeinflussenden Mutation verknüpft ist.
Kommentar: Insgesamt kann die Studie weder konzeptionell noch methodisch überzeugen. Die Wahl der untersuchten Polymorphismen wird mit dem Hinweis auf die Komorbidität zwischen Migräne und vaskulären Erkrankungen begründet. Als mögliches Bindeglied wird einerseits über prothrombotische Mutationen, andererseits über Dyslipidämie- und insbesondere über Hypercholesterinämieverusachende Genveränderungen spekuliert. Das LDLR-Gen codiert sowohl für Rezeptorproteine, als auch für Faktoren der Blutgerinnung (Faktor IX, X, Protein C) und ist daher ein attraktiver Kandidat zur Überprüfung dieser Hypothese. Unverständlicherweise werden in der Studie jedoch bewusst nur solche Polymorphismen untersucht, die weder selbst direkten Einfluss auf den Lipidstoffwechsel nehmen, noch indirekt über ein LD mit solchen Mutationen gekoppelt sind. Ein möglicher Effekt auf die Koagulabilität wird ebenso wenig untersucht, wie die Thrombozytenaggregation oder das Vorliegen einer vaskulärer Erkrankungen. Die eingesetzte, auf einer Elektrophorese basierende RFLP- bzw. STR- Analyse ist eine veraltete, weil ungenaue und dabei sehr arbeitsintensive Technik. Die Fragmentlänge alleine ist nicht ausreichend, um zusätzliche, bislang unbekannte Polymorphismen in der Zielsequenz auszuschließen und tatsächlich strukturidentische Haplotypen miteinander zu vergleichen. Eine weitere Schwierigkeit von Assoziationsstudien multifaktoriell bedingter Krankheiten liegt darin, dass die anteilige Wirkung einzelner Anfälligkeitsgene in Bezug auf die epidemiologische Effektmessung nur klein ist. Außerdem ist häufig nicht klar, ob es sich bei einem Polymorphismus um die eigentliche, d.h. prädispositionierende Mutation in kodierenden, spleissrelevanten oder regulatorischen Regionen handelt oder um einen LD- gekoppelten, genetischen Marker. Das Häufigkeit solcher Kopplungen liegt oft nur wenige Prozent über dem statistischen Zufallswert. Es ist daher nötig, die Ergebnisse durch eine größere Zahl von Polymorphismen abzusichern, als in der Studie realisiert wurde. Genau und automatisiert wäre dies durch direkte Sequenzierung oder durch Hybridisierungsmethoden wie der Allelischen Diskriminierung nach dem TaqMan-PCR Prinzip möglich gewesen. Im Rahmen der Studienplanung wäre eine verfeinerte Differenzierung der Patienten in Bezug auf die Anfallshäufigkeit, sowie auf die prophylaktische und therapeutische Ansprechbarkeit wünschenswert gewesen. Außerdem ist das Mindestalter der Kontrollgruppe zu niedrig angesetzt, um eine zukünftige Migräne auszuschließen. Angesichts der wenig überzeugenden Ergebnisse fällt auch die Diskussion dürftig aus. Ein pathogenetisches Model, dass die tendenzielle Häufung von Allel 4 in MO, nicht aber MA Patienten erklären könnte wird nicht entwickelt. Inwieweit der Allel 4 Polymorphismus funktionell von Bedeutung ist oder als Marker mit einer phänotypisch bedeutsamen Mutation assoziiert ist, bleibt unbeantwortet. Insgesamt liefert die Studie weder einen Schlüssel zur Pathophysiologie der Migräne noch einen Beitrag zur individualisierten Suszeptibilitätsanalyse. (BJL)
**** Peatfield R.C., Fletcher G., Rhodes, K., Gardiner I.M., de Belleroche J. Pharmacological analysis of red-wine-induced migrainous headaches. J Headache Pain 2003, 4, 18-23
Zusammenfassung: Es werden eine Reihe von Experimenten vorgestellt, mit dem Zweck, festzustellen, welche Triggermechanismen für Kopfschmerzen bei der kleinen Gruppe von rotweinsensiblen Migränikern/innen in Frage kommen. Von 1989 bis 1997 wurden an der Princess Margaret Migraine Clinic in London 1006 Migräne-Patienten untersucht, von denen 128 ausschlie ßlich auf Rotwein (nicht aber auf Weißwein oder Bier etc.) das Auftreten von Migränekopfschmerzen berichtet haben. Diese Patienten sollten auf die Mechanismen, die zu dieser Rotweinsensibilität führen untersucht werden, schließlich konnten aber nur 13 (also knapp 10% der Gesamtgruppe) den spezie llen Tests unterzogen werden. Diskutiert werden in der Literatur und auch in früheren Arbeiten der Londoner Arbeitsgruppe eine Reihe von Thesen, die aber allesamt nicht konklusiv gewesen sind. Unter anderem wurden immunologische Mechanismen (IgE bzw. IgG-Blutspiegel) untersucht, ebenso Tyramin- oder Flavinoid-Substanzen, jedoch letztlich ohne eindeutigen Beweis ihrer Aktivität. In einer neueren Studie von Brewerton et al wird ein Trazodon- Metabolit (mCPP) als pharmakologischer Aktivator an 5HT2- Rezeptor-Subtypen (an dem auch diverse Migräneprophyla ktika wie Propranolol oder Methysergid aktiv sind) als Triggersubstanz diskutiert. Zur Frage der Serotoninbindung bzw. seines Reuptakes wurden verschiedene Rotweinsorten verabreicht, um die Freisetzung von Serotonin aus den Thrombozyten zu messen: in diesen Experimenten konnte die Serotonin- Freisetzung nicht als maßgeblicher Mechanismus identifiziert werden. Weitere Experimente, die mit italienischem Rotwein und unter Einwirkung von Pizotifen bzw. Ketanserin absolviert wurden (Pizotifen als nichtsele ktiver 5HT2-Rezeptor-Antagonist und Ketanserin als selektiver 5HT2-A-Rezeptor-Antagonist) sollten zeigen, dass Pizotifen den Rotweineffekt via 5HT2 B+C Rezeptoren antagonisieren würde, während Ketanserin ineffektiv bliebe, allerdings waren die Ergebnisse nicht soweit konklusiv, dass man allgemein folgern könnte, 5HT2- A/2C Rezeptoren hätten tatsächlich mit der Rotweinaktivierung von Kopfschmerzen zu tun. Ebenso waren Spekulationen dass Histamin als H1-Rezeptor und Freisetzer endothelialer NOSynthatasen eine maßgebliche Rolle spiele, frustran; dies wurde aus Ergebnissen der Tests nach Verabreichung eines H1- Rezeptor-Antagonisten Mepyramin (im Vergleich mit Placebo) gefolgert, wobei die Metabolisierung von Diaminoxydase (DAO) gemessen wurde.
Kommentar: Die Londoner Migräneforscher haben in sehr aufwendigen Experimenten versucht, jenen Mechanismus zu identifizieren, der bei der zahlenmäßig kleinen Gruppe von Migränepatienten, die ausschließlich auf Rotwein mit Kopfschmerzen reagieren (nicht aber auf andere alkoholische Getränke) wirksam sein könnte. Es ist den Autoren nicht gelungen, die zumindest gängigen Hypothesen nämlich Sensibilisierung mit verschiedenen Substanzen, immunologische Parameter, Einflüsse von Seiten der Serotoninbindung oder Wiederaufnahme, Aktion an speziellen Serotoninrezeptor- Subtypen (5HT-2A, 2C) bzw. Histamineinwirkung nachzuweisen. Obwohl, und dies sei gestattet nebenbei festzustellen, die Probanden keineswegs möglicherweise suspekte englische Weine, sondern voll analysierte und qualitativ hochstehende italienische, überwiegend aus der Toskana, erhalten haben. Die fehlenden konklusiven Ergebnisse könnten – wie auch die Autoren kritisch vermerken – damit zusammenhängen, dass die untersuchte Gruppe nicht nur zahlenmäßig sehr klein ist (n=13), sondern im Rahmen der Freiwilligkeit bzw. der Ausschlußgründe (z.B. Gravidität, andere interkurrente Erkrankungen, etc., vorwiegend aber die Unwilligkeit der Probanden) eine sehr starke Selektionierung eingetreten ist. Dennoch ist diese Untersuchung wertvoll, da sie auch an der kleinen Gruppe zeigt, wie kritisch man betreffend Migränetrigger Patientenangaben oder auch diesbezügliche ärztliche Diagnosezuordnungen bewerten muß. Weitere solcher Studien an einem größeren Kollektiv wären wünschenswert. (PW)
* Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, Juang KD, Wang PH. Migraine prevalence during menopausal transition. Headache;43:470-478
Zusammenfassung: Ziel der Untersuchung war es, den Effekt der physiologischen Menopause auf die Migränefrequenz zu untersuchen. Die populationsbasierte Untersuchung erfasste 1436 Frauen im Alter zwischen 40 und 54 Jahren im Distrikt Kinmen in Taiwan. Die Diagnose Migräne wurde anhand der IHS Kriterien von 1988 gestellt, ebenso wurde eine gynäkologische menstruationsbezogene Anamnese erhoben. Darüber hinaus wurde der Hormonstatus bestimmt. Die Ein-Jahres Prävalenz für Migräne lag bei 16.5% Frauen, die weder hysterektomiert waren noch selbst über ein prämenstruelles Syndrom berichteten, und erfuhren keine Änderung der Migränefrequenz in der Menopause. Frauen, die hysterektomiert wurden, hatten die höchste Prävalenz (27%). Die Prävalenz stieg auf 44%, wenn gleichzeitig über ein prämenstruelles Syndrom berichtet wurde. Niedrige Östrogenspiegel ( >50 pg/ml) und hohes FSH (>30mIU/ml) waren mit einer hohen Prävalenz assoziiert., dies bereits bei prämenopausalen Frauen sowie in der frühen Menopause. Die Autoren folgern daraus, dass die Migräneprävalenz vor der Menopause ansteigt und nach einer spontanen Menopause sich verringert. Die Autoren sehen diesen Trend aber nur für Frauen, die bereits früher über prämenstruelle Symptome berichtet hatten. Eine Hysterektomie erhöhte die Migräneprävalenz.
Kommentar: Die Arbeit ist etwas unübersichtlich konzipiert und verwirrt zum Teil durch zu ausführliche Graphiken. Hervorzuheben ist sicher die Anzahl der eingeschlossenen Patientinnen in dieser populationsbasierten Studie. Fraglich ist jedoch, ob das Kriterium “Prämenstruelles Syndrom”, was darüber hinaus auch noch von Patientinnen selber genannt wird und keine ärztliche Diagnose ist, valide genug ist (z.B. recall error), um daraus die genannten Schlußfolgerungen zu ziehen. Weiterhin bleibt unklar, inwieweit die gynäkologischen Symptome denen in der “westlichen Welt” entsprechen. Eine Operationalisierung der eingesetzten diagnostischen Methoden fehlt. Reproduziert wird, wie in bereits vorliegenden Studien, dass Hysterektomie die Migränesituation verschlechtert. Spannend wäre eine Längsschnitt Untersuchung bei Frauen beginnend prämenopausal unter Heranziehen der gültigen IHS Kriterien und ärztlicher gynäkologischer und operationalisierter Diagnose. (AE)
