Kopfschmerz-News

*** Fox AW, Chambers CD, Anderson PO, Diamond ML, Spier-ings ELH. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002;42:8-15

Zusammenfassung: Sumatriptan ist das am längsten eingeführte Triptan zur Be-handlung akuter Migräneatta-cken (seit 1992). Frauen mit häufigen und schweren Attacken befinden sich auch üblicherwei-se im reproduzierfähigen Alter. Sumatriptan ist lt. Zulassung und Beipackzettel während der Schwangerschaft noch kontrain-diziert. Dessen ungeachtet kommt es aber immer wieder zur Injektion von subkutanem Sumatriptan oder der oralen Einnahme von Sumatriptan bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Behandlung nicht wußten, daß sie schwanger sind oder bei Frauen mit schweren Migräne-attacken, die trotz Schwanger-schaft Sumatriptan applizierten. Von Mutterkornalkaloiden wie Ergotamin ist bekannt, daß sie teratogen sind und zu Fehlge-burten und Mißbildungen führen können. Daher ist es außeror-dentlich wichtig zu wissen, ob ein entsprechendes Risiko auch bei der Applikation von Su-matriptan besteht. Für die hier vorgelegte Metaanalyse wurden 4 Publikationen zu Sumatriptan während der Schwangerschaft ausgewertet. Drei der Studien, die überwiegend in den USA und Kanada durchgeführt wur-den, waren prospektiv und eine Studie war retrospektiv. In den prospektiven Studien betrug die Zahl der Frauen, die Sumatrip-tan während der Schwanger-schaft gespritzt oder eingenom-men hatten, 96, 76, 183 und in der retrospektiven Studie 34. Als Kontrollen dienten jeweils Schwangere mit Migräne, die kein Sumatriptan appliziert hatten.

Ausgewertet wurden drei wesentliche Endpunkte:

1. Fehlgeburten

2. Mißbildungen und

3. Komplikationen in der Spätschwangerschaft und während der Geburt.

Über alle Studien hinweg betrug die Zahl der Fehlgeburten 10,5% bei den Frauen, die Sumatriptan angewandt hatten und 12% für die Kontrollen. Die Zahl der Mißbildungen betrug 4,2%, wobei hier bekannt ist, daß die durchschnittliche Zahl der Mißbildungen in den Verei-nigten Staaten zwischen 3 und 5% liegt. Bei den drei prospek-tiven Studien fand sich keine erhöhte Zahl von Problemen bei der Geburt. Lediglich in der kleinen retrospektiven Studie ergaben sich Hinweise auf einen etwas früheren Geburtstermin bei den Frauen, die Sumatriptan eingenommen hatten.

Kommentar: Die bisher gefundenen Daten zu Sumatriptan und Schwanger-schaft sind ermutigend. Bisher lassen sich weder eine erhöhte Zahl von Fehlgeburten noch Mißbildungen noch Komplikati-onen bei der Geburt nachweisen. Rein rechnerisch müßten aller-dings deutlich mehr als 500 Schwangerschaften unter Ein-nahme von Sumatriptan be-obachtet werden, um mit letzter Sicherheit ein erhöhtes Risiko auszuschließen. Bis diese Daten vorliegen, sollte jede Patientin, die während der Frühschwan-gerschaft Sumatriptan appliziert hat, an das Zentrale Schwanger-schaftsregister der Fa. GlaxoS-mithKline unter der Fax-Nr.: 001 910 251 1416 oder an die Fa. GlaxoSmithKline in Deutschland gemeldet werden. Bis zur endgültigen Sicherheit einer Unbedenklichkeit von Sumatriptan in der Schwanger-schaft sollten schwangere Frau-en weiterhin nicht mit Su-matriptan oder anderen Tripta-nen behandelt werden. (HCD)

*** Mathew NT, for the Oral Almotriptan Study Group. A long-term open-label study of oral almotriptan 12,5 mg for the treatment of acute migraine. Headache 2002;42:32-40

Zusammenfassung: Almotriptan ist ein Triptan der zweiten Generation, das eine vergleichbare Wirksamkeit wie Sumatriptan bei geringeren Nebenwirkungen aufweist. Wie bei allen anderen Triptanen wurde auch hier eine Langzeit-studie durchgeführt, um die Sicherheit der Substanz ermes-sen zu können. In die Studie wurden 582 Patienten mit Mig-räne aufgenommen. Einschlußkriterium waren 2-6 Migräneattacken/Monat und die Studie wurde offen durchge-führt. Die Patienten wurden instruiert, zu Beginn der Migrä-neattacke 12,5 mg Almotriptan einzunehmen. Wenn es inner-halb von 24 Std. zum Wieder-auftreten der Migräne kam, durfte eine zweite Dosierung eingenommen werden. Als Wirkungskriterium wurde die Besserung der Kopfschmerzen von schwer oder mittelschwer auf leicht oder kein Kopf-schmerz nach 2 Std. definiert. Außerdem wurde die Verträg-lichkeit registriert. 76% der Patienten hatten eine Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Std. 49% der Patienten waren nach 2 Std. schmerzfrei. Insgesamt berichteten 73,2% der Patienten in dem 6-Monatszeitraum über mindestens eine Nebenwirkung. Einen Bezug zur Medikation ergab sich allerdings nur bei 16,4% der Patienten. 6,2% der Patienten brachen die Behand-lung wegen Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwir-kungen waren in abnehmender Reihenfolge Übelkeit, Schwin-del, Engegefühl im Bereich der Brust, Benommenheit, Mund-trockenheit und Mißempfindun-gen in den Extremitäten. Diese Nebenwirkungen kamen in einer Häufigkeit zwischen 3,1 und 1% vor.

Kommentar: Die hier durchgeführte Lang-zeitstudie zeigt, daß Almotriptan in der Langzeiteinnahme gut verträglich ist, wobei allerdings kritisch angemerkt werden muß, daß Patienten, die die Substanz nicht tolerieren, nicht bereit sind, an einer Langzeitstudie teilzunehmen. Unbestritten ist allerdings, daß Almotriptan gut toleriert wird. Leider hat der Autor vergessen anzugeben, wieviele Attacken während des 6monatigen Zeitraumes behan-delt wurden, und es gibt auch keine Angaben darüber, ob sich die Wirksamkeit von Almotrip-tan im Laufe der Zeit änderte. Dies ist allerdings unwahr-scheinlich, da bei den anderen Triptanen keine Tachyphylaxie, d.h. eine Abnahme der Wirk-samkeit mit der Zeit bekannt ist. (HCD)

**** Goldstein J, Keywood C, on behalf of the 251/96/14 Study Group. Forvatriptan for the acute treatment of migraine: a dose-finding study. Headache 2002;42:41-48

Zusammenfassung: Frovatriptan ist wie Sumatriptan ein Agonist am 5-HT1B/1D Re-zeptor, hat allerdings im Ver-gleich zu Sumatriptan eine 16-fach höhere Potenz im Tierexpe-riment, zentrale Arterien zu konstringieren. Darüber hinaus ist die Halbwertzeit mit 25 Stunden 10mal so lang wie die von Sumatriptan. Dies könnte theoretisch bei einer guten Wirksamkeit zu einer Vermin-derung wiederkehrender Kopf-schmerzen führen, ein Phäno-men, das bei den Triptanen in einer Häufigkeit von 20-40% beobachtet wird. In einer vo-rausgegangenen Studie hatten sich zwischen Dosierungen von 2,5, 5, 10, 20 und 40 mg Fro-vatriptan keine Unterschiede in der Wirksamkeit, sondern nur in den Nebenwirkungen ergeben. Es handelte sich um eine ran-domisierte doppelblinde place-bo-kontrollierte Parallelgrup-penstudie zur Dosisfindung von Frovatriptan. Insgesamt 635 Patienten nahmen an der Studie teil. Untersucht wurden neben Placebo die folgenden Dosie-rungen von Frovatriptan: 0,5, 1, 2,5 und 5 mg. Die Patienten nahmen die Studienmedikation ein, wenn der Kopfschmerz bei einer Migräneattacke mittel-schwer oder schwer war. Regist-riert wurden die Kopfschmerz-intensität nach 2 und 4 Std., die funktionelle Beeinträchtigung sowie wiederkehrende Kopf-schmerzen und Migräne assozi-ierte Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu und Lärmempfindlichkeit über 24 Std.

Das mittlere Alter der Patienten lag bei 40 Jahren und es han-delte sich überwiegend um Frauen. 2 Std. nach der Einnah-me von 2,5 mg Frovatriptan berichteten 38% der behandelten Patienten von einer Besserung der Kopfschmerzen im Ver-gleich zu 25% unter Placebo. 5 mg Frovatriptan waren nicht wirksamer als 2,5 mg. Die niedrigeren Dosierungen von Frovatriptan waren genauso wirksam wie Placebo. Schmerz-frei nach 2 Std. waren mit der 2,5 mg Dosis von Frovatriptan 15% der Patienten, unter Place-bo 5%. Wiederkehrende Kopf-schmerzen innerhalb von 24 Std. wurden bei 20% der Patienten beobachtet, die ihre Migräneat-tacke mit 2,5 mg Frovatriptan behandelt hatten. Die Recurren-ce-Raten waren bei den anderen Dosierungen identisch und nicht unterschiedlich von Placebo. Allerdings war die Zeit bis zum Wiederauftreten der Kopf-schmerzen mit 16 Std. bei 2,5 mg Frovatriptan deutlich länger als mit 8,7 Std. bei Placebo. Zusätzliche Medikationen nahmen 28,6% der Patienten bei 2,5 mg Frovatriptan im Ver-gleich zu 48,3% bei Placebo. Insgesamt berichteten 37% der Patienten über Nebenwirkungen, im Vergleich 28% mit Placebo. Ein Engegefühl im Bereich der Brust wurde nur von 0,8% der Patienten berichtet. Zwei Pati-enten berichteten über eine Tachykardie.

Kommentar: Frovatriptan kommt in Kürze unter dem Markennamen Al-legra auf den deutschen Markt. Die hier zugelassene Dosis beträgt 2,5 mg, die signifikant besser wirksam ist als Placebo, wobei der therapeutische Ge-winn, d.h. der Unterschied zwischen Verum und Placebo nur 13% beträgt. Dies ist bei indirekten Vergleichen weniger als bei den meisten anderen Triptanen mit Ausnahme von Naratriptan, das eine ähnlich geringe Wirksamkeit aufweist. Der einzig erkennbare Vorteil von Frovatriptan scheint die niedrige Recurrence-Rate zu sein, wobei berücksichtigt werden muß, daß diese bei geringer Wirksamkeit system-immanent kleiner sein muß als bei guter Wirksamkeit. Bemer-kenswert ist allerdings, die geringe Nebenwirkungsrate bei der in Deutschland zugelassenen Dosis von 2,5 mg. Es wäre sicher interessant, Frovatriptan in einer Vergleichsstudie mit Mutterkornalkaloiden oder Acetylsalicylsäure in Kombina-tion mit Metoclopramid zu sehen. (HCD)

**** Winner P, Lewis D, Visser WH, Jiang K, Ahrens S, Evans JK, on behalf of the Rizatriptan Adolescent Study Group. Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine in adolscents: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2002;42:49-55

Zusammenfassung: Die Gruppe der Triptane ist hoch wirksam bei der Behand-lung akuter Migräneattacken von Erwachsenen. Fast alle Studien, die bisher bei Kindern und Jugendlichen mit Triptanen durchgeführt wurden, sind negativ ausgegangen. Dies lag zum Teil daran, daß bei der Rekrutierung nicht berücksich-tigt worden war, daß Migräne-attacken bei Kindern kürzer sind als bei Erwachsenen und damit mit einer relativ hohen Rate an Besserungen 2 Std. nach Ein-nahme des Medikamentes bzw. von Placebo zu rechnen ist. In der vorliegenden großen rando-misierten Studie sollte jetzt die Wirksamkeit von 5 mg Ri-zatriptan zur Behandlung von Migräneattacken bei Jugendli-chen untersucht werden. Die Dosis, die bei Erwachsenen benutzt wird, beträgt 10 mg. Es handelte sich um eine randomi-sierte doppelblinde placebo-kontrollierte Studie. Migränepa-tienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren konnten in die Studie eingeschlossen werden. Ursprünglich wurden 360 Pati-enten randomisiert, von denen 148 eine Migräneattacke mit 5 mg Rizatriptan behandelten und 147 eine Migräneattacken mit Placebo. Die Medikation durfte eingenommen werden, wenn der Kopfschmerz mittelschwer oder schwer war. Bis zu zwei Episo-den wiederkehrender Kopf-schmerzen durften dann erneut mit 5 mg Rizatriptan behandelt werden. Erfaßt wurden die Schwere der Kopfschmerzen, das Vorhandensein vegetativer Begleiterscheinungen und die funktionelle Einschränkung. Außerdem wurden die Neben-wirkungen erfaßt. Das primäre Zielkriterium war der Prozent-satz der Patienten, die 2 Std. nach Einnahme der Medikation schmerzfrei waren.

Das mittlere Alter der Patientin-nen und Patienten betrug 14 Jahre. 54% waren Mädchen und 46% Jungen. Bei 58% war der Kopfschmerz zum Zeitpunkt der Behandlung mittelschwer und bei 40% schwer. Schmerzfrei nach 2 Std. waren 32% der Patienten nach 5 mg Rizatriptan und 28% nach Placebo. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Eine Besserung der Kopfschmerzen von mittel-schwer oder schwer auf leicht oder keine Kopfschmerzen fand sich bei 66% der Jugendlichen nach Rizatriptan und 56% bei Placebo. Auch dieser Unter-schied war statistisch nicht signifikant. Eine Besserung der Übelkeit berichteten signifikant mehr Patienten nach Rizatriptan nach 1 und 1 1/2 Std., aber nicht nach 2 Std. Rizatriptan wurde gut vertragen und es ergaben sich keine signifikanten Unter-schiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen 5 mg Rizatriptan und Placebo.

Kommentar: Es ist eine der bisher größten und besten durchgeführten Studien zum Einsatz eines Triptans zur Behandlung akuter Migräneattacken bei Jugendli-chen. Aus der Studie kann auf keinen Fall geschlossen werden, daß Rizatriptan bei Jugendlichen nicht wirksam sei. Die Erfolgs-quoten bzgl. schmerzfrei nach 2 Std. und Besserung der Kopf-schmerzen nach 2 Std. liegen in dem Bereich wie er auch bei der Behandlung von Migräneatta-cken bei Erwachsenen mit 10 mg Rizatriptan gefunden wurde. Ungewöhnlich und abweichend von den Studien zur Behandlung bei Erwachsenen ist die hohe Placeboquote. Dies erklärt, warum kein signifikanter Unter-schied zwischen Verum und Placebo gefunden wurde. In den zuvor durchgeführten Su-matriptanstudien ergab sich ein ähnlicher Effekt, nämlich sehr hohe Placeboquoten, wobei hier eine lineare Beziehung zwischen Alter und Placebo-Ansprechrate bestand, d.h. je jünger die Ju-gendlichen waren, um so höher war die Placeboquote. Umge-kehrt nimmt offenbar die Wir-kung von Triptanen mit geringe-rem Alter ab, so daß Kinder und Jugendliche paradoxerweise höhere Dosierungen eines Triptans benötigen als Erwach-sene. Die einzige Möglichkeit, um die Wirksamkeit von Tripta-nen bei Jugendlichen zu bele-gen, wäre mindestens 3 oder 5 konsekutive Migräneattacken zu behandeln. Unter den Bedin-gungen wiederholter Therapien nimmt nämlich der Placeboef-fekt ab (HCD).

**** Adelmann JU, Lipton RB, Ferrari MD, Diener HC, Mc Carrol KA, Vandormael K, Lines CR. Comparison of rizatriptan and other triptans on stringent measures of efficacy. Neurology 2001;57:1378-1383

Zusammenfassung: In dieser retrospektiven Analyse wird die Wirksamkeit von Rizatriptan 10 mg mit jener von Sumatriptan in oralen Dosen von 25, 50 und 100 mg, Na-ratriptan 2,5 mg und Zolmitrip-tan 2,5 mg p.o. in der akuten Behandlung von Migräne-Attacken verglichen. Dabei werden retrospektiv Daten von fünf Plazebo-kontrollierten, randomisierten und doppelt-blinden klinischen Studien analysiert, in denen Rizatriptan direkt mit jeweils Zolmi-, Nara- und Sumatriptan (dieses in verschiedenen Dosen) vergli-chen wird. Als Maß für die Wirksamkeit wurden drei Para-meter berücksichtigt: Der Pro-zentsatz jener Patienten, die nach zwei Stunden kopf-schmerzfrei, frei von migränety-pischen Begleiterscheinungen waren, und der Prozentsatz jener, die nach der einmaligen Einnahme oben angeführter Medikamente, 24 Stunden lang kopfschmerzfrei blieben. Das Ergebnis dieser Analyse zeigt eine bessere Wirksamkeit von 10 mg Rizatriptan p.o. gegen-über den o.g. Referenzsubstan-zen in allen drei angeführten Parametern. Besonders hervor-gehoben wurde der Vorteil in der effizienten Behandlung der Begleitsymptome, (mehr als 90% der eingeschlossenen Patienten in der Baseline zu-mindest drei der folgenden Begleitsymptome aufwiesen: Kopfschmerz, Übelkeit, erbre-chen Licht-, Lärmempfindlich-keit oder Arbeitsunfähigkeit) durch Rizatriptan 10 mg. Die bessere Wirksamkeit von Ri-zatriptan in den Parametern Schmerz- und Symptomfreiheit nach 2 Stunden könnte ein nicht zu unterschätzender Grund für die bessere Gesamtbeurteilung von Rizatriptan 10 mg gegen-über den anderen Vergleichs-substanzen sein. Festgestellt wird letztlich, dass alle Triptane gut verträglich waren, allfällige Nebenwirkungen (Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Übelkeit, trocke-ner Mund) wurden als leicht bis mittelschwer und kurz dauernd beschrieben. Etwas weniger Nebenwirkungen wurden mit Sumatriptan 25 mg und Na-ratriptan 2,5 mg beschrieben, jedoch zeigten diese Triptane eine deutlich geringere Effekti-vität als Rizatriptan. Rizatriptan zeigt insgesamt das günstigere Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil.

Kommentar: Zur Akuttherpie einer Migräne-Attacke stehen uns mittlerweile mehrere Trip-tane zur Verfügung. Ein Ver-gleich dieser Medikamente in verschiedenen Dosierungen ist noch sehr aktuell. Dieser Publi-kation kommt nach der Analyse von fünf Plazebo-kontrollierten, randomisierten und doppelt-blinden klinischen Studien zu einem eindeutigen Schluss. Hauptzweck der Artikels war die Triptane an zwingenden Effektivitätsparameter zu mes-sen und zu vergleichen, ebenso die Inzidenz von generellen und medikamentenbezogenen Ne-benwirkungen. Die berücksich-tigten Studien sind einwandfrei und erfassen über 2500 Akut-Behandlungen, die für eine deutliche Aussagekraft sorgt. (CL)