Migräne, Pathophysiologie

** Tzourio C, El Amrani ME, Robert L, Alperovitch A. Serum elastase activity is elevated in migraine. Ann Neurol 2000;47:648-651

Zusammenfassung: Hypothese dieser Untersuchung ist die eines Zusammenhangs von Migräne mit Erkrankungen, bei denen zugrundeliegende Bindegewebserkrankungen vermutet werden wie zervikalen arteriellen Dissektionen. Andererseits wird die Hypothese einer vaskulären Krankheitsursache von den Autoren dafür herangezogen, die postulierte Prädisposition von Migränepatienten für Hirnischämien zu begründen. Eine Erhöhung der Serumelastase könnte nach Meinung der Autoren diese vaskuläre Hypothese stützen, da diese Enzyme möglicherweise Einfluß auf die extrazelluläre Matrix der Gefäßwände haben. Aus einer epidemiologischen Langzeitstudienkohorte (Durchschnittsalter 65 Jahre) mit der eine Korrelation von Serumelastase und Carotiswandveränderungen untersucht wurde, wurden insgesamt 100 Patienten mit Migräne rekrutiert und mit 1085 Patienten ohne Migräne verglichen. Parameter waren Serumelastaseaktivität, Geschlecht, Nikotin- und Alkoholkonsum, Blutdruck, Blutzucker, Cholesterin- und Triglyceridspiegel. Es fand sich eine signifikante Assoziation der Höhe der Serumelastase mit der Prävalenz einer Migräne, die auch in multivariaten Analysen bestätigt werden konnten. Zudem zeigte sich eine quantitative Korrelation des Elastasespiegels mit der Frequenz der Migräneattacken und dem Vorhandensein einer Migräne mit Aura. Die Autoren sehen die oben aufgeführten Hypothesen durch die Ergebnisse als gestärkt an. Für den pathophysiologischen Zusammenhang wird eine durch Elastinabbau induzierte NO-Erhöhung und Vasodilatation angeführt. Der Zusammenhang von Schlaganfall und Migräne wird über zervikale Dissektionen und Arteriosklerose hergestellt.

Kommentar: Gerade zuletzt genannte Hypothese läßt am Wert der Ergebnisse, auch wenn es sich durchaus um eine originelle Untersuchung mit neuen Ergebnissen handelt, zweifeln. Zum einen ist ein Zusammenhang von Dissektionen und Migräne nur in einer Arbeit gefunden worden und in einigen anderen nicht bestätigt worden, und die Differenzeirung von Migräne und Dissektionskopfschmerzen ist oft schwer möglich. Zum anderen haben gerade Migränepatienten in den seltenen Fällen eines migräneassoziierten Schlaganfalls diesen in jüngerem Lebensalter ohne Vorliegen einer Arteriosklerose erlitten (später sind andere Ätiologien allemal wahrscheinlicher). Daher ist m.E. auch die untersuchte Studienpopulation für die gestellten Hypothesen zu alt. Die Autoren machen auch keine Angaben darüber, ob in der untersuchten Migränekohorte eine im Vergleich zu den Kontrollen erhöhte Schlaganfallinzidenz vorliegt und ob es eine Korrelation zu den Serumelastasewerten gab. Dies ist ein einscheidendes Manko für die Stichhaltigkeit der Hypothesen. Weiterhin sind keine Arbeiten bekannt, die tatsächlich einen Zusammenhang von Migräne und Bindegewebserkrankungen herstellen konnten. Der postulierte Zusammenhang von Dissektionen und einer erhöhten Serumelastase erscheint dagegen pathophysiologisch und bei entsprechenden schon vorliegenden Hinweisen wesentlich vielversprechender. (TB)

***** Ashina M, Bendtsen L, Jensen R, Schifter S, Olesen J. Evidence for increased plasma levels of calcitonin generelated peptide in migraine outside of attacks. Pain 2000;86:133-138

Zusammenfassung: Goadsby und Edvinsson hatten im Jahr 1990 beschrieben, daß es bei Migränepatienten während der Attacke zu einer Erhöhung von Calcitonin generelated peptide (CGRP) im venösen Blut der Vena jugularis kommt. Dies wurde als Beweis dafür angesehen, daß CGRP während der Migräneattacke ausgeschüttet wird. Die dänischen Autoren untersuchten nun, ob es auch außerhalb von Migräneattacken bei Migränepatienten zu erhöhten CGRP-Plasmaspiegeln kommt. Zu diesem Zweck wurden bei 20 Patienten mit einer Migräne mit oder ohne Aura und 20 Kontrollen venöses Blut peripher abgenommen und mit Hilfe eines Radioimmunoassays CGRP-Spiegel bestimmt. Statistisch gesehen hatten Migränepatienten mit Spiegeln von 75+/-8 pmol/l signifikant höhere Spiegel als Kontrollen mit 49+/-3 pmol/l. Es ergab sich kein Bezug der CGRP-Spiegel zum Alter, Geschlecht oder Charakteristika der Migräne. Die Autoren schließen, daß bei Migränepatienten eine Instabilität der Speicherung und Freisetzung von CGRP, einen vasoaktivem Polypeptid auch außerhalb der Migräneattacke besteht.

Kommentar: Die hier vorliegende Arbeit belegt zum ersten Mal, daß auch im peripheren venösen Blut erhöhte Spiegel von CGRP bei Patienten mit Migräne beobachtet werden können. Es handelt sich allerdings nur um einen Gruppeneffekt. Betrachtet man die gemessenen Werte im Detail, stellt sich heraus, daß nur bei sechs Patienten mit Migräne die CGRP-Spiegel wirklich höher waren als bei der Kontrollgruppe. Es ergibt sich hier zwar ein statistisch signifikanter Effekt, der aber keine Aussage über Individuen erlaubt. Insgesamt ist wohl lediglich die Streuungsbreite der CGRP-Spiegel bei den Migränepatienten höher als bei den gesunden Kontrollen. Der endgültige biologische „Test”, der belegt, ob CGRP bei der Migräne wirklich eine Rolle spielt, ist der Einsatz von CGRP-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken. (HCD)

*** Kropp P, Gerber WD. Prediction of migraine using a slow cortical potential, the contingent negative variation. Neurosci Lett 1998;257:73-76

Zusammenfassung: In dieser Arbeit beschreiben die Autoren bei 16 Migränepatienten die Amplituden der Contingenten Negativen Variation (CNV). Die CNV entspricht einer relativen Oberflächennegativierung im EEG nach einem konditionierenden Reiz. Die Amplitude hängt in entscheidendem Maße von dem Aufmerksamkeitswert des Reizes ab. Kortikale Erregbarkeitsänderungen bei Migräne unterstellt, liegt es insofern sehr nahe, dies als neurophysiologisches Kriterium bei Migränepatienten in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Attacke einzusetzen. Die Autoren finden vor der Attacke eine relative Zunahme der Amplitude der frühen CNV, wohingegen sie für 2 bis 3 Tage nach der Attacke normal ausfällt. Die Autoren haben besonderen Wert darauf gelegt, die menstruelle Migräne auszuschließen, da zyklusabhängige CNV-Variationen bekannt sind. Die Autoren schließen aus ihren Daten, daß eine Migräneattacke dann auftreten kann, wenn die frühe CNV-Komponente negativ gegenüber der mittleren CNV ist. Die Normalisierung 3 Tage nach der Attacke würde das Auftreten einer weiteren Attacke innerhalb dieses Zeitraumes aufgrund einer Refraktärperiode ausschließen.

Kommentar: Die beschriebenen Effekte sind nachvollziehbar, auch im Hinblick auf jüngere Publikationen der Autoren. Eine methodische Schwierigkeit bei derartigen Untersuchungen liegt in dem hohen Aufwand, Migräneattacken schon im Vorfeld zu erfassen. Insofern finden sich in den Tagen vor und nach Migräneattacke eine zwangsläufig unterschiedliche Anzahl von Untersuchungen. Wie die Autoren selbst beschreiben, sind CNV-Amplituden sehr variabel. Die Darstellung innerhalb von Abb. 1 und 2 ist nicht ganz glücklich, es werden Mittelwerte und Standardabweichungen in den Abbildungen gezeigt, wohingegen die Statistik mit einem nicht parametrischen Mann-Whitney U-Test gerechnet wird. Insgesamt gibt es damit Schwächen in der optischen Aufarbeitung der Daten (fehlende Gauß-verteilung vorausgesetzt). Die Reliabilität ist insbesondere im Hinblick auf eine Reihe anderer Arbeiten dieser Arbeitsgruppe mit weiteren unabhängigen Patientenkollektiven gegeben. (WP)

**** Siniatchkin M, Kropp P, Neumann M, Gerber WD, Stephani U. Intensity dependence of auditory evoked cortical potentials in migraine families. Pain 2000;85:247-254

Zusammenfassung: Zahlreiche Studien haben inzwischen gezeigt, daß Migränepatienten eine veränderte kognitive Reizverarbeitung haben, die mit verschiedenen Methoden der Ereigniskorrelierten oder höher kortikalen Potentiale nachgewiesen werden kann. In dieser Studie der Arbeitsgruppe vom Institut für Medizinische Psychologie der Universität in Kiel wurden die sog. Intensitäts-abhängigen kortikalen akustisch evozierten Potentiale verwendet, die bei Migränepatienten einen Amplitudenanstieg mit höheren dB-Stärken zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dies konnte schon in früheren Studien gezeigt werden. Das Ergebnis konnte auch hier repliziert werden. Zusätzlich konnte dieses Phänomen jetzt aber auch für Kinder nachgewiesen werden, die an Migräne leiden. Neben der Diagnose Migräne war das Alter der Probanden an sich auch ein Einflußfaktor. Kinder zeigten generell eine größere Intensitätsabhängigkeit ihrer späten AEP-Antwort als Erwachsene. Das Ausmaß der Intensitätsabhängigkeit war zudem noch genetisch mit determiniert. So hatten Familienangehörige von Probanden mit einer hohen Intensitätsabhängigkeit der späten AEP ebenfalls eine signifikant größere Intensitätsabhängigkeit. Wenn man diese Form der kortikalen Potentiale als diagnostisches Kriterium einsetzt, ergibt sich für die Migräne eine geringe Sensitivität und ein mittlere Spezifität. Die Autoren schließen daraus, daß die Intensitätsabhängigkeit der kortikalen AEP zwar ein größeres Ausmaß bei Migränepatienten aufweist, generell aber ein neurophysiologisches Phänomen ist, daß sich auch bei Gesunden und bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen finden läßt (wie es sich für eine Reihe von psychotischen Erkrankungen bereits zeigen ließ).

Kommentar: Diese Studie bestätigt bereits frühere, mit anderen Methoden evaluierte Hinweise, daß eine für Migräne typische Störung der kognitiven Reizverarbeitung bereits im Kindesalter angelegt sein kann. Gleichzeitig zeigt sie aber auch, daß zumindest die hier untersuchte Form der veränderten kognitiven Reizverarbeitung ein eher unspezifisches Phänomen ist und eher auf eine auch für andere Erkrankungen relevante zugrundeliegende Störung der Reizverarbeitung hindeutet (z.B. auf der Ebene bestimmter Neurotransmitter). Weiterhin bestätigt die Studie auch, daß diese Form der kognitiven Reizverarbeitung in Teilen genetisch determiniert ist (daß aber auch nicht das gesamte Phänomen monogenetisch erklärt werden kann). Die Studie ist in ihrer Methodik einwandfrei und trägt erheblich zu unserem Wissen um die neurophysiologischen Phänomene bei Migräne bei. (SE)

*** Sándor PS, Áfra J, Ambrosini A, Schoenen J. Prophylactic treatment of migraine with *–blockers and riboflavin: Differential effects on the intensity dependence of auditory evoked cortical potentials. Headache 2000;40:30-35

Zusammenfassung: Die zerebrale Reizverarbeitung bei Migränepatienten im schmerzfreien Intervall ist gekennzeichnet durch eine verminderte Habituation und eine ausgeprägte Intensitätsabhängigkeit bei der Messung unterschiedlich lauter akustisch evozierter Potentiale (IDAP). Beide Faktoren weisen auf eine Fehlfunktion subkortikaler Bahnen und auf eine übermäßige neuronale Erregbarkeit hin. Die Wirkung einer zentral wirksamen Migräneprophylaxe müßte neben positiven klinischen wirkungen auch Effekte auf die zerebrale Reizverarbeitung im Sinne einer Normalisierung der gemessenen Parameter haben. So ist bekannt, daß Betablocker die neuronale Erregbarkeit und die Aktivität einzelner Neurotransmitter verändern. Riboflavin, ein neueres Prophylaxemittel, soll die mitochondriale Funktion stärken, ohne die neuronale Erregbarkeit zu verändern. Um die differentielle Wirksamkeit dieser beiden Prophylaktika bestimmen zu können, untersuchten die Autoren den Einfluß der beiden Präparate auf die IDAP in einem prä/post-Design bei 26 Migränepatienten. Nach Zufall wurden 11 Patienten in die Betablockergruppe, 15 Patienten in die Riboflavingruppe aufgeteilt. Es folgte eine Messung ohne Behandlung und nach ca. 4 Monaten, gegen Ende der Prophylaxebehandlung, eine zweite Messung der IDAP. Während in der Betablockergruppe die IDAP in der zweiten Messung signifikant abgenommen hat und eng mit den klinischen Verbesserungen korrelierte, ergaben sich keine Änderungen in der IDAP nach Riboflavin-Behandlung, obwohl auch hier eine mit Betablockern vergleichbare klinische Besserung eingetreten ist. Die Autoren werten dies als Hinweis darauf, daß Betablocker und Riboflavin an zwei unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen angreifen.

Kommentar: Wieder zeigt sich mit der vorliegenden Studie, daß klinisch-therapeutische Effekte bei der Behandlung der Migräne neurophysiologisch objektivierbar sind. Dies ist sicherlich eine der Stärken dieser Arbeit. Jedoch schränken die Autoren die Aussagekraft wieder ein, weil nur im Betablocker-Modell die Verbindung zwischen klinischer Effizienz und Änderung der zerebralen Informationsverarbeitung gelingt. Die Studie ist zwar sehr sorgfältig geplant, jedoch ist die Riboflavin-Gruppe signifikant jünger, was die Vergleichbarkeit leider einschränkt. Insgesamt jedoch trägt die Studie zum Verständnis einer differentiellen Wirkung unterschiedlicher Prophylaxemethoden bei. Ihr Wert liegt in der gemeinsamen Betrachtung der klinischen und der neuro-physiologischen Effekte. (PK)

***** Burstein R, Yarnitzky D, Goor-Aryeh I, Ransil BJ, Bajwa ZH. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann Neurol 2000;47:614-624

Zusammenfassung: Tierexperimente zeigen, daß eine chemische Reizung der Dura die physiologischen Eigenschaften von Nozizeptoren in der Gefäßwand von Meningealarterien ändert. Dies wirkt sich auch auf zentrale trigeminale Neurone aus, die konvergente Eingänge aus Blutgefäßen der Dura und der Haut erhalten. In diesen Tierexperimenten zeigte sich eine Sensitivierung dieser zentralen trigeminalen Neurone. Die amerikanischen Autoren untersuchten in der vorliegenden Studien, ob es ähnliche Phänomene auch bei der menschlichen Migräne gibt. In die Studie wurden 44 Patienten mit Migräne aufgenommen, bei denen die Sensibilität der Haut von Gesicht und Kopf innerhalb und außerhalb einer Migräneattacke gemessen wurde. Bei 79% der Patienten kam es während der Migräneattacke zu einer Allodynie der Haut, wobei diese während Migräneattacken nicht immer in dem Bereich zu finden war, der schmerzhaft war. Diese Ergebnisse belegen, daß es auch bei der menschlichen Migräne wahrscheinlich zu einer Übererregbarkeit zentraler nozizeptiver Neurone im Kerngebiet des N. trigeminus kommt.

Kommentar: Die hier vorliegenden Ergebnisse haben eine wesentliche Bedeutung für das Verständnis der Pathophysiologie des Migräneschmerzes. Sie sind auch wichtige Voraussetzungen für neue Migränemittel, die einen zentralen Angriffspunkt haben und zentrale nozizeptive Neurone in ihrer Funktion hemmen. (HCD)

***** Werhahn KJ, Wiseman K, Herzog J, Förderreuther S, Dichgans M, Straube A. Motor cortex excitability in patients with migraine with aura and hemiplegic migraine. Cephalalgia 2000;20:45-50

Einige Hypothesen zur Pathophysiologie der Migräneaura gehen davon aus, daß Migränepatienten a priori eine erhöhte kortikale Erregbarkeit haben. Dies könnte erklären, warum es bei ihnen zu einer spreading depression kommt, die sonst bei Normalpersonen nicht beobachtet wird. Es gibt bisher zwei Studien zur kortikalen Erregbarkeit mittels transkranieller Magnetstimulation bei Migränepatienten, die genau entgegengesetzte Resultate erbracht hatten. Die Autoren aus München haben deshalb diese Experimente wiederholt und sich speziell auf Patienten mit familiär hemiplegischer Migräne konzentriert, bei denen der Gendefekt auf dem Chromosom 19 bekannt ist. An diesem Genlokus wird ein neuronaler P/Q-Calciumkanal exprimiert. Wenn tatsächlich eine kortikale Übererregbarkeit bestünde, sollte er sich bei Patienten mit diesem Gendefekt am ehesten nachweisen lassen. In die Studie wurden 12 Patientinnen und Patienten mit einer Migräne mit Aura aufgenommen und 9 Mitglieder einer Familie mit familiär hemiplegischer Migräne. Als Kontrollen dienten 17 gesunde Versuchspersonen. Die Registrierung der EMG-Antworten erfolgte vom M. interosseus I. Mit Hilfe der transkraniellen Magnetstimulation wurde die motorische Schwelle, die Dauer der kortikal evozierten silent period und die intrakortikale Inhibition und Faszilitation gemessen. Für keinen der gemessenen Parameter ergab sich ein Unterschied zwischen Migränepatienten, Patienten mit familiär hemiplegischer Migräne und Kontrollen. Die Autoren schließen aus ihrer Studie, daß zwischen den Migräneattacken keine erhöhte Erregbarkeit des motorischen Kortex bei der Migräne besteht. Daraus kann auch der Schluß gezogen werden, daß keine generelle kortikale Übererregbarkeit bei Migränepatienten vorhanden ist.

Kommentar: Die Studie der Münchener Autoren unterscheidet sich von vorherigen Studien durch das sehr ausgefeilte Studiendesign und die extrem sorgfältige Kontrolle der verwendeten Methodik. Die Ergebnisse legen nahe, daß eine generalisierte Übererregbarkeit des Kortex bei Migränepatienten nicht vorliegt. Dies schließt allerdings nicht aus, daß bestimmte Anteile des Kortex, wie beispielsweise der visuelle Kortex dessen ungeachtet bei Migränepatienten überregbar sein können. Alle Untersuchungen wurden im beschwerdefreien Intervall zwischen Migräneattacken durchgeführt. Daher ist es durchaus möglich, daß sich kurz vor einer Migräneattacke die kortikale Erregbarkeit ändert. (HCD)