Kopfschmerz-News

** Diamond S (1999) Caffeine as an analgesic adjuvant in the treatment of headache. Headache Quarterly 10: 119-125.

Seit längerem schon wird Koffein als Zusatz in Schmerzmitteln benutzt, um deren Wirksamkeit zu verbessern. Eine entsprechende Wirkung lässt sich auch in Tierexperimenten nachweisen. Der Autor fasst die bisher publizierten Studien zur Kombination von Koffein mit Analgetika bei der Behandlung von Kopfschmerzen zusammen. In insgesamt vier Studien wurde die Kombination von 1000 mg Paracetamol (Acetaminophen), 1000 mg Acetylsalicylsäure und 260 mg Koffein mit 2000 mg Acetaminophen und Placebo bei der Behandlung chronischer Spannungskopfschmerzen verglichen.

Die Kombination war signifikant wirksamer als Acetaminophen und beide Substanzen waren signifikant wirksamer als Placebo. In einer weiteren Studie an 302 Patienten mit Spannungskopfschmerz wurden 1000 mg Acetaminophen, 1000 mg Acetylsalicylsäure und 64 mg Koffein mit Placebo verglichen. Hier fand sich eine deutliche Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber Placebo. Eine weitere Studie untersuchte Ibuprofen 400 mg als Monotherapie, 400 mg Ibuprofen in Kombination mit Koffein, Koffein 200 mg als Monotherapie und Placebo bei 385 Patienten mit Spannungskopfschmerz. Hier war die Kombination von Ibuprofen mit Koffein wirksamer als Ibuprofen allein oder Placebo allein. In einer Metaanalyse an 10.000 Patienten von 30 Studien, in denen in der allgemeinen Schmerztherapie Koffein in Kombination mit Analgetika gegenüber Analgetika ohne Koffeinzusatz verglichen wurde, ergab sich eine relativ bessere Wirkung um einen Faktor von 1,41 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,23-1,63.

Obwohl einige Studien die Überlegenheit von Kombinationsanalgetika gezeigt haben, sollte die relative Wirkung der Einzelsubstanzen im Vergleich zu Zweier- und Dreierkombinationen bei Patienten mit Spannungskopfschmerz und leichter Migräne untersucht werden. Eine entsprechende Studie findet im Moment in Deutschland statt (HCD).

** Von Korff M, Black LK, Saunders K, Galer BS (1999) Headache medication-use among primary care headache patients in a health maintenance organization. Cephalalgia 19: 575-580.

Als im Jahr 1993 die subkutane Applikation von Sumatriptan in den Vereinigten Staaten zur Behandlung der Migräne zugelassen und eingeführt wurde, wäre theoretisch ungeachtet der Kosten eine “Revolution” in der Behandlung akuter Migräneattacken zu erwarten gewesen. Ob diese Revolution tatsächlich stattgefunden hat, untersuchten die Autoren aus Seattle in einer prospektiven Studie unter Benutzung einer großen health maintenance organization (HMO) mit etwa 50.000 Mitgliedern.

Die Studie wurde in den Praxen von Ärzten für Allgemeinmedizin durchgeführt. 779 Patienten mit Kopfschmerzen oder Migräne nahmen an einem ersten Interview im Jahre 1989 oder 1990 teil. 662 Patienten standen für ein weiteres Interview nach 2 Jahren und 530 Patienten nach 5 Jahren zur Verfügung. Die hier referierten Zahlen beziehen sich auf die 530 Patienten, bei denen beide Interviews erfolgreich durchgeführt werden konnten. In den Interviews wurde nach der Kopfschmerzdiagnose und nach eingenommenen Medikamenten zur Akuttherapie und Prophylaxe gefragt. Repräsentativ hierfür war der jeweils vorausgegangene Monat vor dem Interview. 228 Patienten litten unter Migräne, 302 unter einem anderem Kopfschmerz. Die häufigst eingenommenen Medikamente waren in abnehmender Reihenfolge für die Akuttherapie: freikäufliche Analgetika insbesondere Mischanalgetika (53%), nicht-steroidale Antirheumatika (25%), Opioide (29%) und Schlaf- sowie Beruhigungsmittel (25%). Bei der Befragung 2 Jahre nach dem initialen Interview benutzten etwa 12% Ergotamin. Bzgl. prophylaktischer Medikamente wurden in abnehmender Reihenfolge benutzt: Antidepressiva (12%), Calciumanatagonisten (11%) und andere Prophylaktika (22%). Über alle Kopfschmerzpatienten berechnet, ergaben sich signifikante Veränderungen der Medikamenteneinnahme bzgl. einer Reduktion der Opioide und Sedativa und einem Gebrauch von Sumatriptan bei 11% der Patienten beim 5 Jahres-follow-up. Bei der prophylaktischen Medikation ergaben sich keine Veränderungen. Verglich man Migränepatienten und Patienten mit anderen Kopfschmerzen, war lediglich in der Akutmedikation ein signifikanter Unterschied bzgl. Ergotamin und Sumatriptan zu verzeichnen.

Erschreckend ist insgesamt, wie häufig Patienten in den Vereinigten Staaten zur Behandlung akuter Migräneattacken Opioide und Sedativa verschrieben bekommen. Durch die Einführung durch Sumatriptan sank allerdings erfreulicherweise deren Verschreibung. Erstaunlich ist auch im Rahmen der Migräneprophylaxe, daß insgesamt nur 20% der Patienten eine Migräneprophylaxe erhalten und dass Betablocker mit wissenschaftlich belegter Wirksamkeit dabei offenbar keine relevante Rolle spielen. Bei den Patienten, die frei verkäufliche Analgetika nehmen, kann wahrscheinlich unterstellt werden, daß sie mit dieser Medikation gut zurecht kamen, da sich an der Einnahme dieser Medikamente über einen 5-Jahreszeitraum nichts geändert hat. Die Tatsache, daß Sumatriptan zum damaligen Zeitpunkt in den Vereinigten Staaten gespritzt werden mußte, kann zusammen mit dem hohen Preis erklären, warum es keine höhere Anwendungshäufigkeit erzielte. (HCD)

*** Ahrens SP, Farmer MV, Williams DL, Willoughby D, Jiang K, Block GA, Visser WH, and the rizatriptan wafer protocol 049 study group (1999) Efficacy and safety of rizatriptan wafer for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 19: 525-530.

Rizatriptan ist ein selektiver 5HT1B/1D Rezeptoragonist zur Behandlung akuter Migräneattacken. Umfangreiche Studien liegen für die 5 und 10 mg Tablette bei der Behandlung akuter Migräneattacken vor. MSD entwickelte zusätzlich eine gefriergetrocknete Tablette, die sich ohne zusätzliche Flüssigkeitseinnahme auf der Zunge auflöst und gastrointestinal resorbiert wird (Schmelztablette). Gedacht ist diese Anwendungsform für Patienten, die zum Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme keine Flüssigkeit zur Verfügung haben und die Schwierigkeiten haben, Tabletten zu schlucken.

In die in hier vorliegende internationale Studie wurden 555 Migränepatienten aufgenommen. Die Studie war Placebo-kontrolliert und doppelblind und wurde in Parallelgruppendesign durchgeführt. Patienten behandelten eine einzelne Migräneattacke und durften bis zu zwei wiederkehrende Kopfschmerzepisoden innerhalb von 24 Std. nach initialer Wirksamkeit behandeln. Die Patienten wurden in 3 Gruppen randomisiert mit 10 mg Rizatriptan, 5 mg Rizatriptan oder Placebo behandelt. Der Löwenanteil der Patienten war weiblich und das mittlere Alter betrug 41 bis 43 Jahre. 2 Std. nach der Applikation kam es zu einer Besserung der Kopfschmerzen von schwerwiegend oder mittelschwer, zu leicht oder keine Kopfschmerzen, bei 27,9% unter Placebo, 58,6% unter 5 mg Rizatriptan und 24,1% unter 10 mg Rizatriptan. Schmerzfrei waren 9,5%, 34,8% und 42,2% der Patienten. Rizatriptan hatte auch signifikante positive Auswirkungen auf die funktionelle Beeinträchtigung sowie auf die typischen Begleitsymptome, Lichtempfindlichkeit, Lärmempfindlichkeit und Übelkeit. Zusätzliche Medikamente oder eine 2. Dosis der Studienmedikation wurden von 76% der Patienten mit Placebo, 64% mit 5 mg und 60% mit 10 mg Rizatriptan eingenommen. Bezüglich des Zeitpunktes der Wirkung war bereits nach 30-40 Minuten 10 mg Rizatriptan besser wirksam als Placebo. Die Nebenwirkungen entsprachen denen, die in den Studien mit normalen Tabletten im Vordergrund standen, Benommenheit, Schwindel, Mundtrockenheit und Müdigkeit.

Diese Studie zeigt, daß die Schmelztablette von Rizatriptan eine sehr gute Wirkung hat. Ob die Schmelztablette genauso gut oder besser wirksam ist als die normale Tablette wurde in der Zwischenzeit ebenfalls untersucht. Die entsprechenden Studien sind aber noch nicht publiziert. (HCD)

** The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group (1999) Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac-potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 19: 232-40.

Die mit Abstand am besten untersuchten Substanzen zur Behandlung akuter Migräneattacken sind die Triptane. Sie wurden in zahlreichen modernen, prospektiven, Placobo-kontrollierten Studien untersucht. Leider gibt es nur sehr wenige Studien zu den ebenfalls wirksamen nicht-steroidalen Antirheumatika.

In Italien wurde jetzt eine große Vergleichsstudie zwischen Diclofenac und Sumatriptan vorgenommen, nachdem zuvor eine andere Studie belegt hatte, dass Diclofenac signifikant wirksamer ist als Placebo bei der Behandlung akuter Migräneattacken. In die Studie wurden 156 Migränepatienten aufgenommen. 76% waren Frauen und das mittlere Alter betrug 33 Jahre. Migräneprophylaktika durften während der Studie eingenommen werden. Die Studie wurde als multizentrische, doppelblinde, randomisierte, cross-over Studie durchgeführt. Die Patienten erhielten bei einzelnen Migräneattacken 50 oder 100 mg Diclofenac, 100 mg Sumatriptan und Placebo. Die Studie wurde in einer double-dummy-Technik durchgeführt. Die Intensität der Kopfschmerzen und die Wirkung der Medikamente wurde mit Hilfe einer visuellen Analogskala verifiziert. Daneben dokumentierten die Patienten auch Ausmaß und Vorhandensein von typischen Begleitsymptomen. Von den ursprünglich 156 randomisierten Patienten behandelten nur 115 alle 4 Attacken gemäß Studienprotokoll. Alle drei aktiven Behandlungsarme führten zu einer signifikanten Reduktion der Kopfschmerzen gemessen mit der visuellen Analogskala. Die Unterschiede waren für die beiden Diclofenac-Gruppen und Sumatriptan gegenüber Placebo signifikant. Zwischen den beiden Diclofenac-Armen und Sumatriptan bestand kein Unterschied. Die drei Behandlungsoptionen waren auch wirksam zur Behandlung der Begleitsymptome. Bei der statistischen Analyse begingen die Autoren allerdings einen groben Fehler, da sie zwar die Häufigkeit von Übelkeit 2 Std. nach Einnahme der Studienmedikation zwischen Diclofenac und Sumtatriptan verglichen, aber nicht in Betracht zogen, daß 10% mehr Patienten unter Sumatriptan bereits vor Behandlung Übelkeit hatten. Dies gilt auch für die Analyse anderer sekundärer Zielparameter. Wiederauftretende Kopfschmerzen gab es bei 22% der Patienten nach 50 mg Diclofenac, 24% nach 100 mg Diclofenac und 56% nach Sumatriptan. Studienmedikation bezogene Nebenwirkungen gab es bei 19 von 131 Patienten mit 50 mg Diclofenac (15%), bei 15 von 122 Patienten mit 100 mg Diclofenac (12%), bei 40 von 130 Patienten mit Sumatriptan (31%) und bei 23 von 131 Patienten mit Placebo (18%). Engegefühle im Bereich der Brust trat viermal auf und wurde nur bei Sumatriptan beobachtet. Leider haben die Autoren aufgrund ihres Studiendesigns darauf verzichtet, einen Vergleich der hier vorliegenden Ergebnisse mit anderen Studien zur Akutbehandlung der Migräne zu erlauben.

Moderene Migränestudien können nur dann in den Kontext anderer Studien gesetzt werden, wenn dieselben Zielparameter oder zumindest gemeinsame Zielparameter verwendet werden. Dies ist hier nicht der Fall. Üblicherweise wird bei Studien zur Akuttherapie des Kopfschmerzes die Besserung der Kopfschmerzen auf einer verbalen Skala zwischen schwerwiegend, mittelschwer, leicht und keine Kopfschmerzen skaliert (Glaxo-Skala). Da dies hier nicht der Fall war, kann weder bezüglich der Placebo-Gruppe noch der Sumatriptan-Gruppe nachgeprüft werden, ob die Studienpopulation repräsentativ für die sonst untersuchten Migränepopulationen ist. Dies ist besonders bedauerlich, da wir dringend auf Behandlungsalternativen zu den relativ teuren Triptanen angewiesen sind. Die methodischen Mängel sind insbesondere nicht nachzuvollziehen, wenn eine Studie wie hier von einem großen Pharmakonzern (Novartis) finanziert wird. Zusätzlich muß angemerkt werden, daß die hier verwendete Zubereitung von Diclofenac als Kalium-Diclofenac in Deutschland nicht zur Verfügung steht. (HCD)

*** Überall MA, Wenzel D (1999) Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 52: 1507-1510.

Bei Kindern kann es bereits zu sehr heftigen Migräneattacken kommen, die auf die übliche Behandlung mit peripher wirksamen Analgetika nicht ansprechen. Faßt man alle bisher publizierten Studien zum Einsatz von Triptanen bei der kindlichen Migräne zusammen, ergeben sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo. Dies liegt allerdings nicht an der Unwirksamkeit der Triptane, sondern daran, daß Migräneattacken bei Kindern sehr viel kürzer sind als bei Erwachsenen und daher die übliche Zeit bis zur optimalen Wirkung von Sumatriptan von 2 Std. zu lang ist.

Darüberhinaus haben Kinder deutlich höhere Placeboraten als Erwachsene. Die Erlanger Pädiater entschlossen sich daher, intranasales Sumatriptan zu applizieren, das schneller wirkt als orales Sumatriptan. In ihre kleine Studie schlossen sie Migränepatienten ein, die unter 10 Jahre alt waren, die mindestens zwei Migräneattacken pro Monat hatten und gegenüber der Standardtherapie refraktär waren. Die Studie wurde als Cross-over-Studie durchgeführt. Sieben Kinder begannen die Behandlung mit Sumatriptan 20 mg intranasal und 7 Kinder mit Placebo (physiologische Kochsalzlösung). Nach Sumatriptan berichteten 12 der 14 Kinder über eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich zu 6 von 14 Kindern nach Placebo. Kopfschmerzfrei nach 2 Std. waren 9 von 14 Kindern nach Sumatriptan und 2 von 14 nach Placebo.

Diese Studie ist die erste Studie, die die Wirksamkeit eines Triptans bei kindlicher Migräne belegt. Trotz dieses Beleges sollte intranasales Sumatriptan so zurückhaltend wie möglich bei Kindern eingesetzt werden. Es wäre auch wichtig, in einer weiteren größeren Studie zu überprüfen, ob auch niedrigere Dosierungen von intranasalem Sumatriptan wirksam sind. (HCD)

**** Savani N, Brautaset NJ, Reunanen M, Szirmai I, Ashford EA, Hassani H, Saiers J (1999) A double-blind placebo-controlled study assessing the efficacy and tolerability of 50 mg sumatriptan tablets in the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 105: 7-15.

Acht Jahre nach Einführung gibt es mittlerweile große Erfahrung zum Einsatz von 100 mg Sumatriptan oral in der Behandlung der Migräne. Diese Therapieform wurde intensiv in großen klinischen Studien untersucht und es gibt umfangreiche Erfahrungswerte. Weniger gut bekannt ist die klinische Effektivität und Verträglichkeit der Behandlung von Migräneattacken mit 50 mg Sumatriptan in Tablettenform.

Aus diesem Grunde wurde in dieser großen multizentrischen Studie der Einsatz von 50 mg Sumatriptan in der Behandlung der Migräneattacke eingehend analysiert. Das Studiendesign war doppel-blind und placebo-kontrolliert angelegt, es wurde ein Therapiearm mit 50 mg Sumatriptan und ein Therapiearm mit Placebo vorgesehen. Die Patienten behandelten drei Migräneattacken mit der Studienmedikation. Sollte ein Wiederkehrkopfschmerz auftreten, konnte eine zweite Dosis eingenommen werden. Insgesamt wurden 560 Patienten randomisiert, 485 Patienten behandelten zumindest eine Attacke, 411 Patienten mindestens 2 und 362 behandelten drei Attacken. Als Hauptzielparameter wurde die Kopfschmerzbesserung nach 4 Stunden untersucht. Es zeigte sich, daß bei der Einnahme von 50 mg Sumatriptan bis zu 62% eine entscheidende Besserung erzielten, bei Placeboeinnahme bis zu 42%. Die Wiederkehrkopfschmerzrate war bei beiden Therapiearmen ähnlich, allerdings stellte sich der Wiederkehrkopfschmerz unter der Gabe von Sumatriptan erst später ein. Unerwünschte Ereignisse traten bei der Gabe von Sumatriptan und bei der Gabe von Placebo in gleichem Ausmaß ein. Bei Gabe von Sumatriptan in der Behandlung des Wiederkehrkopfschmerzes zeigte sich kein Ansteigen der unerwünschten Ereignisse. Die Studienergebnisse zeigen insgesamt, daß mit der Einnahme von Sumatriptan 50 mg eine effektive und klinisch signifikante Behandlung von Migräneattacken gelingt. Viele Patienten machen die Erfahrung, daß ihre Migräneattacken mit einer Gabe von 50 mg Sumatriptan ausreichend behandelt werden können. Durch die reduzierte Dosis ist auch in aller Regel eine verbesserte Verträglichkeit im Vergleich zu 100 mg Sumatriptan gegeben.

In dieser Studie wird der Nachweis erbracht, daß die klinische Wirkung auch bei 50 mg Sumatriptan gut ist. Durch die abgestufte Dosierung stehen somit den Patienten verschiedene Optionen für das Erzielen einer verträglichen und effektiven Attackentherapie der Migräne zur Verfügung. (HG)

**** Diener HC for the ASASUMAMIG Study Group (1999) Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo in the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study. Cephalalgia 19: 581-588.

Obwohl mit den “Triptanen” eine wirkungsvolle orale Therapie von Migränenattacken vorliegt, ist bei einigen Patienten auf Grund fehlender Wirksamkeit und ausgeprägter vegetativer Begleitsymptomatik eine parenterale Therapie notwendig. Insbesondere im Notarzteinsatz oder auf der Rettungsstelle bietet sich die parenterale Therapie zur Kupierung schwerer Migräneattacken an.

Während für die orale Applikation in einer großen Studie die äquivalente Effizienz von Lysin-Acetylsalicylsäure (ASA) in Kombination mit Antiemetika einerseits und Sumatriptan andererseits nachgewiesen werden konnte, fehlt eine solche direkt vergleichende Studie für die parenterale Applikation. In der vorliegenden Studie werden die i.v. 1,8g ASA- mit der s.c. 6mg Sumatriptan-Therapie hinsichtlich Effizienz und Nebenwirkung bei der akuten Migräne parenteral Placebo-kontrolliert verglichen. Die Studie ist an einem großen Patientenkollektiv doppelt verblindet, doppelt “dummy” und multizentrisch durchgeführt worden. Behandelt wurden Patienten innerhalb von 6 Stunden nach Beginn einer Migräneattacke. Hinsichtlich Design, Durchführung und Auswertung ist diese Studie “state of the art”. Unter Anlage zweier verschiedener Bewertungsskalen (Verbal Rating Scale, Visual Analog Scale) kann sowohl in der Sumatriptan- als auch in der ASA-Gruppe ein signifikanter Therapieerfolg beschrieben werden, wobei 91% bzw. 75% der Patienten innerhalb von 2h eine Reduktion moderat-starker auf keine-milde Schmerzen erlebten. Dabei ist die Wirkung von Sumatriptan signifikant besser als die von ASA. Ebenso sind Sumatriptan-behandelte Patienten 2h nach Therapie deutlich häufiger kopfschmerzfrei (76,3%, für ASA 43,7%) und erreichen korrelierend damit auch wesentlich früher die Arbeitsfähigkeit (8,2h, für ASA 12,6h) wieder. Auf der anderen Seite sind unerwünschte Nebenwirkungen in der Sumatriptangruppe bei ca. 1/3 der Patienten aufgetreten und damit signifikant häufiger als in der ASA- bzw. Placebo-Gruppe (7,6% und 9,3%), die letzteren beiden unterscheiden sich nicht signifikant. Die vorliegende Studie bestätigt methodisch überzeugend ältere Arbeiten, in denen entweder die hohe Effizienz für ASA i.v. oder für Sumatriptan s.c. in der akuten Migränetherapie belegt wurden.

Erstmalig wurden diese beiden Medikamente in den o.g. Applikationen hier vergleichend untersucht. Trotz Vorteile in der Effizienz für Sumatriptan 6mg s.c. bietet sich ASA 1,8g i.v. in der Behandlung der Migräne beim “akuten Notfall” vor dem Hintergrund des deutlich günstigeren Nebenwirkungsprofils und der geringeren Kosten an. Insbesondere Patienten mit migränetypischen Begleitsymtomen scheinen nach der Subgruppenanalyse von ASA i.v. annähernd genauso zu profitieren, wie von Sumatriptan s.c. (AM)