IV. Migräne Akuttherapie
Nach modernen pathophysiologischen Konzepten kommt es während einer Migräneattacke als Korrelat der Kopfschmerzphase zu einer Aktivierung des trigeminalen Systems. Hierbei werden nozizeptive Fasern in der Dura und insbesondere der Nähe der duralen Blutgefäße depolarisiert, die an ihren peripheren Terminals Neuropeptide wie z. B. das vasodilatierende Calcitonin gene-related peptide (CGRP) freisetzten.
Entsprechend lassen sich während der Migräneattacke im Blut der V. jugularis externa erhöhte CGRP-Spiegel messen, die nach adäquater Therapie mit Serotoninagonisten wie z.B. Ergotamin oder Sumatriptan wieder Basalwerte erreichen. Pharmakologisch handelt es sich dabei wahrscheinlich um eine Interaktion mit inhibitorischen 5-HT1B/D-Rezeptoren, die die Freisetzung von CGRP aus den trigeminalen Faserterminals blockieren. Neben diesen peripheren Angriffspunkten, befinden sich an der ersten Synapse der trigeminalen Fasern im Hirnstamm (Nc. caudalis) ebenfalls präsynaptische 5-HT1B/D Rezeptoren, die die Transmission von nozizeptiven Signalen zentral inhibieren. In elektrophysiologischen tier-experimentellen Studien konnte die Arbeitsgruppe von Peter Goadsby in London für eine Reihe von Migränesubstanzen (z. B. Dihydroergotamin, Acetylsalicyl-säure) nach systemischer (i.v.) Applikation inhibitorische Effekte im Hirnstamm nachweisen.
Da Sumatriptan aufgrund seiner geringen Lipophilität unter normalen Umständen die Bluthirnschranke nicht überwinden kann, stand mit dem neuen Migränetherapeutikum Zolmitriptan der erste moderne und ZNS-gängige Serotoninagonist (5-HT1B/D) zur Verfügung, für den tierexperimentell nach systemischer Applikation neben der Blockade peripherer nozizeptiver Fasern eine Inhibition im N. caudalis gezeigt werden konnte.
In der vorliegenden autoradiographischen Untersuchung an anästhesierten Katzen mit Tritium-markiertem Zolmitriptan konnte nach i.v. Gabe eine hohe spezifische Bindung im Nc. caudalis und in den Hinterhörnen der Segmente C1 und C2 demonstriert werden – also genau den Arealen in denen eine Stimulation duraler Strukturen wie dem Sinus sagittalis superior zu einer elektrophsiologisch und immunhistochemisch nachweisbaren Aktivierung von spinalen und medullären nozizeptiven Neuronen führt. Weiterhin zeigte sich eine hohe Affinität von Zolmitriptan zum Nc. tractus solitarii – der tierexperimentell Erbrechen vermittelt – entsprechend der guten Wirksamkeit der Substanz gegen die Begleitsymptome Übelkeit und Erbrechen in der Migräneattacke.
Mangels spezifischer Liganden, die zwischen dem 5-HT1B und 5-HT1D-Rezeptor unterscheiden können, bleibt es auch nach dieser Bindungsstudie zunächst unbestimmt, welcher Subrezeptor für die antinozizeptive Wirksamkeit verantwortlich ist. Die Unterscheidung bleibt klinisch relevant, da 5-HT1B -Rezeptoren auch außerhalb des kranialen Gefäßsystems vasokonstriktiv wirken. Allerdings ergab sich nach den Sicherheitsstudien zu Zolmitriptan kein Anhalt für kardiovaskuläre Nebenwirkungen. In der sehr aktuellen Diskussion gehen die Autoren ausführlich auf die serotonergen Rezeptoren des trigeminalen Systems und die mögliche Rolle der ZNS-Verfügbarkeit von Migränetherapeutika ein. (HK)
11. ***** Cumberbatch MJ, Hill RG, Hargreaves RJ (1997) Rizatripan has central antinociceptive effects against durally evoked responses. European Journal of Pharmacology 328:37-40
Rizatriptan ist ein neu entwickeltes klinisch sehr gut wirksames Migränetherapeutikum aus der Gruppe der “Triptane” (Serotonin-Agonisten, 5-HT1B/D-Agonisten), dessen Marktzulassung in der Bundesrepublik innerhalb des nächsten halben Jahres erwartet wird. Wie bei den beiden anderen in der Migränebehandlung bereits zugelassenen Substanzen Sumatriptan und Zolmitriptan werden bei den modernen Triptanen allgemein drei Wirkmechanismen in der Akuttheapie der Migräne diskutiert: 1. Eine Vaso-konstriktion extracerebraler kranieller Gefäße, 2. eine Blockade der Freisetzung von Neuropeptiden – insbesondere des vasodilatativen Calcitonin gene-related-peptide = CGRP – aus aktivierten nozizeptiven trigeminalen Fasern in der Dura und 3. eine Inhibition nozizeptiver Signale im trige-minalen Nc. caudalis im Hirnstamm.
Während die periphere Vasokonstriktion durch 5-HT1B -Rezeptoren vermittlet wird, ist es bisher nicht sicher ob die periphere und zentrale inhibierende Interaktion mit dem trigeminalen System über 5-HT1B, 5-HT1D oder beide Rezeptoren vermittelt wird. Die Arbeitsgruppe von Goadsby stellte bereits vor einigen Jahren ein tierexperimentelles Modell vor, das die Untersuchung zentraler Wirkungen von Substanzen im Hirnstam (Nc. caudalis) nach nozizeptiver Stimulation des Sinus sagittalis superior an der Katze erlaubt.
Es ist ein besonderer Verdienst der experimentellen Arbeitsgruppe von Hargreaves der englischen Fa. Merck Sharp & Dome, das in vivo Modell der Stimulation duraler Strukturen weiterentwickelt zu haben. Durch Applikationen besonders geringer Reizstromstärken gelang es Cumberbatch, an anästhesierten Ratten selektiv durale A-delta Fasern zu stimulieren, deren Transmission auf aszendierende Bahnen im Nc. caudalis durch extrazelluläre Einzelableitungen untersucht werden können. Die hohe Selektivität des Modells für trigeminale A-delta-Fasern scheint von großer Bedeutung zu sein, da diese Fasern bei Aktivierung nur CGRP aus terminalen Vesikeln freisetzten. Im Gegensatz dazu ist in C-Fasern CGRP mit Substanz P (SP) kolokalisiert. In der akuten Migräneattacke ist jedoch nur eine Erhöhung von CGRP nachweisbar – ein klinischer Befund der gegen die Rekrutierung von C-Fasern spricht. Darüberhinaus zeigten SP-Antagonisten in mehreren kontrollierten klinischen Studien keinerlei positiven Effekt in der Behandlung akuter Migräneattacken.
In der vorliegenden Untersuchungen konnte nach i.v. Applikation von Rizatriptan eine dosisabhängige Reduktion der Aktivität trigeminaler Neurone im Nc. caudalis nach duraler Reitung gezeigt werden. Dies spricht für einen zentralen Wirkort von Rizatriptan, der wahrscheinlich für einen Teil der antimigränösen Eigenschaften der Substanz verantwortlich ist. Gleichzeitig besitzt Rizatriptan wie Sumatriptan und Zolmitriptan auch 5-HT1B-vermittelte vasokonstriktive Effekte an duralen Gefäßen und blockiert die Freisetzung von CGRP aus trigeminalen Faserendigungen. Welche Interaktion oder Kombination von Wirkorten für die Migränetherapie die größte Rolle spielt, bleibt zunächst noch unklar. (HK)
12. *** Earl NL (1997) Zolmitriptan (311C90), a new acute treatment for migraine. An overview of safety. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P (eds) Frontiers in headache research: Headache treatment. Trial methodology and new drugs 6:267-272
Zolmitriptan ist eine neue Substanz zur oralen Akutbehandlung der Migräne. Wie bei dem ersten modernen Migränemittel Sumatriptan handelt es sich um einen Serotoninagoninsten (5-HT-1B/D).
Die vorliegende Übersichtsarbeit faßt die Verträglichkeits- und Sicherheitsdaten zahlreicher Plazebo-kontrollierter und offener Studien an insgesamt mehr als 2000 Patienten und freiwilligen Probanden und über 13000 Einzelbehandlungen mit Zolmitriptan zusammen. Im Rahmen der Sicherheitsstudien zeigten sich in keinem Fall Veränderungen von Routinelaborparameter, 12-Kanal- und Langzeit-EKGs unter dem Einfluß von Zolmitriptan. Darüberhinaus fanden sich weder bei Gesunden noch bei medikamentös eingestellten Hypertonikern klinisch relevante Anstiege des arteriellen Blutdrucks – sowohl unter normalen therapeutischen Dosierungen (2.5-5mg) als auch experimentell hohen Dosen von 25-50mg. Besonders erwähnenswert ist hierbei eine Studie in der Zolmitriptan (20mg/p.o.) selbst unter – der allgemein als kontraindiziert geltenden – Ko-Medikation mit dem vasokonstriktiv wirkenden weitverbreiteten Migränemittel Ergotamin keine relevanten Blutdruckanstiege bewirkte. Während sich die Wirksamkeit von Zolmitriptan durch Dosierungen über 2.5.-5mg nicht weiter steigern läßt (“ceiling effect”), besitzt die Substanz eine lineare Dosis/ Nebenwirkungs-Rate, so daß Einzeldosen höher als 2.5-5.0mg/p.o. nicht sinnvoll sind. Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren vorübergehend und leicht bis mäßig in ihrer Ausprägung. Nach 2.5mg Zolmitriptan beschrieben 8% der Patienten Benommenheitsgefühl, 7% Müdigkeit.
Aufgrund der im Vergleich zu Sumatriptan größeren Lipophilität und ZNS-Verfügbarkeit von Zolmitriptan ist es interessant, daß die Substanz dennoch keine höhere zentrale Nebenwirkunsrate aufweist. Etwa ein Prozent der Patienten beschrieben ein thorakales “Engegefühl” wie es auch unter Sumatriptan bekannt ist, ohne daß sich im EKG Hinweise für eine kardiale Genese ergaben. In der Arbeit von Earl wurden die Daten von Studien bis einschließlich 1995 zusammengefaßt. Inzwischen wurden mehr als 50000 Behandlungen mit Zolmitriptan durchgeführt und dokumentiert, nach denen die Substanz ein ausgezeichnetes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist. (HK)
13. * Maizels M, Scott B, Cohen W, Chen W (1996). Intranasal lidocaine for treatment of migraine. A randomized, double-blind, controlled trial. JAMA 276:319-321
Die vorliegende Studie untersuchte die Hypothese, daß eine Lokalanästhesie des Ganglion sphenopalatinum zu einer Beeinflussung von Migräneattacken führen sollte. Daher wurde eine prospektive randomisierte doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie an 81 Patienten (67 Frauen, 14 Männer) in einem mittleren Alter von 42 Jahren durchgeführt.
Die Patienten erhielten in einem randomisierten Design mit einer Häufigkeit von 2:1 entweder eine 4%ige Lösung von Lidocain oder physiologische Kochsalzlösung in die Nase geträufelt. Zielkriterium war eine mindestens 50%ige Reduktion der Kopfschmerzintensität innerhalb von 15 min nach der Behandlung. 53 Patienten erhielten intranasales Lidocain. Fünfundfünfzig Prozent der Patienten hatten eine Besserung der Migränekopfschmerzen verglichen mit 21% der 28 Kontrollpersonen. Auch Übelkeit und Lichtempfindlichkeit waren signifikant gebessert. 28% der Patienten in der Verumgruppe und 71% in der Kontrollgruppe benutzten eine andere Medikation zur Besserung der Kopfschmerzen. Allerdings kam es bei sehr vielen der behandelten Patienten zu einem Wiederauftreten der Kopfschmerzen (42%) innerhalb von 24 Stunden.
Diese Studie wurde in der amerikanischen Öffentlichkeit weit diskutiert. Sie hat allerdings einen ganz wesentlichen methodischen Mangel. Die lokale Applikation von Lidocain führt zu einer Anästhesie der Nasenschleimhaut, und die Substanz brennt initial auf der Nasenschleimhaut, so daß es für die an der Studie beteiligten Patienten sehr leicht möglich war zu differenzieren, ob sie Verum oder Placebo erhielten. Die Studie wäre nur dann aussagekräftig, wenn sie bei einer deutlich größeren Population wiederholt würde und als Placebo eine Substanz benutzt würde, die ähnliche lokale Eigenschaften hat wie Lidocain allerdings nicht als Lokalanästhetikum wirkt. (HCD)
14. **** Tfelt-Hansen P (1997). Preliminary analysis of randomized placebo-controlled clinical trials with newer 5-HT1B/D receptor agonists for the treatment of migraine attacks. Frontiers in Headache Research 6:253-256
Diese Übersicht stellt Studienergebnisse der neuen 5-HT1B/D-Agonisten nach dem Erkenntnisstand Winter 1996/97 zusammen. Alle Informationen gründen sich zu diesem Zeitpunkt auf publizierte Abstracts.
Tfelt-Hansen berechnet im Gegensatz zu den üblichen Publikationen nicht nur die Wirksamkeit nach den Glaxo-Kriterien, d. h. Besserung der Kopfschmerzen von schwer oder mittelschwer zu leicht oder keine Kopfschmerzen, sondern er gibt auch die 95%-Konfidenzintervalle an. Referiert werden Placebo-kontrollierte Studien zu Zolmitriptan in einem Dosierungsbereich zwischen 1 mg und 20 mg, zu Rizatriptan in einem Dosisbereich zwischen 10 mg und 40 mg, zu BMS-180048 in einem Dosisbereich zwischen 25 und 100 mg und zur subkutanen Gabe von Alniditan in einem Dosierungsbereich zwischen 0,8 und 1,4 mg. Die Entwicklung von BMS-180048 wurde in der Zwischenzeit wegen Nebenwirkungen eingestellt. Die Entwicklung von Alniditan wurde ebenfalls beendet, vermutlich weil die subkutane Applikationsform Sumatriptan nicht überlegen war. Nur für Zolmitriptan wurde die effektive Minimaldosis mit 1 mg bestimmt. Für alle anderen Substanzen wurde ganz offenbar mit einer zu hohen Initialdosis begonnen.
Dies ist ein Problem vieler Dosisfindungsstudien, die wie ursprünglich Sumatriptan zunächst den oberen Dosisbereich erforschen und erst dann die minimal wirksame Dosis bestimmen. Das letztere Vorgehen ist allerdings für die Zulassung der Medikamente von großer Bedeutung. (HCD)
15. ***** Saxena PR, Ferrari MD, de Vries P, Villalón CM (1997). Pharmacological overview of new 5-HT1B/D receptor agonists in development for the acute treatment of migraine. Frontiers in Headache Research 6:229-241
Im Moment befindet sich eine Vielzahl von Serotonin 5-HT1B/D-Rezeptoragonisten in verschiedenen Stadien der Zulassung und der klinischen Entwicklung. Die Arbeitsgruppe von Saxena, einem Pharmakologen aus Rotterdam, versucht, aus publizierten Artikeln und Abstracts den derzeitigen Stand zur Pharmakologie der neuen Substanzen darzulegen.
Neue 5-HT1B/D-Agonisten werden in drei verschiedenen Modellen untersucht. Zunächst wird ihre vasokonstriktive Wirkung an isolierten Gefäßen von Tieren und an menschlichen cerebralen Arterien, Duraarterien und Coronararterien untersucht. In einem zweiten Experiment wird üblicherweise die Hemmung der neurogenen Entzündung im Tiermodell nach dem Moskowitz-Ansatz untersucht. Als drittes Modell wird die Hemmung zentraler trigeminaler Neurone im Nucleus caudalis untersucht.
Die neuen 5-HT1B/D-Agonisten wie Zolmitriptan, Rizatriptan, Nara-triptan, Eletriptan, BMS-180048 und Alniditan haben ein dem Sumatriptan vergleichbares Rezeptorbindungsprofil. Sie haben die höchste Affinität für 5-HT1D, -1B und 1F-Rezeptoren. Bezüglich der Fähigkeit, menschliche Hirnarterien zu konstringieren, ist Naratriptan etwas wirksamer als die anderen “Triptane”. Bezogen auf menschliche Coronararterien ist Rizatriptan weniger vasokonstriktiv wirksam als die anderen “Triptane”, was möglicherweise positive Auswirkungen auf die Sicherheit der Substanz hat. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation ist bei Zolmitriptan und Rizatriptan höher als bei Sumatriptan.
Zusammengefaßt unterscheiden sich die pharmakologischen Eigenschaften der neuen “Triptane” nicht sehr gravierend von Sumatriptan. Es bleibt abzuwarten, inwieweit sich die pharmakologischen Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit widerspiegeln. (HCD)
16. **** Hämäläinen ML, Hoppu K, Santavuori P (1997). Sumatriptan for migraine attacks in children: A randomized placebo-controlled study. Do children with migraine respond to oral sumatriptan differently from adults? Neurology 48:1100-1103
Die meisten Kinder mit Migräne sprechen ausreichend gut auf Analgetika wie Paracetamol, auf Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Antirheumatika an. Daten zur Wirksamkeit von Sumatriptan bei Kindern unter 12 Jahren existieren bisher nicht.
In einer Studie von Kinderärzten in Finnland wurden 23 Kinder aufgenommen im Alter zwischen 8,3 und 16,4 Jahren. Alle litten unter einer Migräne. In einem randomisierten doppel-blinden Placebo-kontrollierten cross-over-Design erhielten die Kinder entweder Placebo oder im Alter zwischen 6 und 12 Jahren 50 mg und im Alter über 12 Jahren 100 mg Sumatriptan. Das primäre Zielkriterium war die Kopfschmerzintensität gemessen auf einer visuellen Analogskala. Die erste Messung erfolgte nach 30 min, die letzte Messung nach 5 Stunden. Die Eltern wurden gebeten, darüber hinaus Übelkeit, Erbrechen und Befinden der Kinder zu evaluieren. Als Erfolg wurde angesehen, wenn nach 2 Stunden die Schmerzintensität um 50% und mehr abgenommen hatte. Dieser Endpunkt wurde 7 von 23 mal unter Sumatriptan und 5 unter 23 mal unter Placebo erreicht. Nach 4 Stunden war der Unterschied zwischen Sumatriptan und Placebo größer aber nicht signifikant.
Eine vernünftige Erklärung für die Unwirksamkeit von Sumatriptan wurde nicht gegeben. Es könnte ein Zusammenhang damit bestehen, daß Migräneattacken bei Kindern sehr viel kürzer sind als bei Erwachsenen und deshalb eine ganze Reihe von Attacken nach 2 Stunden spontan abklangen, was die relativ gute Placebo-Wirkung erklären könnte. Nicht nur aus grundsätzlichen Erwägungen (Sicherheitsbedenken, Preis), sondern auch nach den Ergebnissen dieser Studie sollte Sumatriptan bei Kindern bis zum Alter von 12 Jahren nicht eingesetzt werden. (HCD)
17. **** Ferrari MD (1997). 311C90: Increasing the options for therapy with effective acute antimigraine 5HT1B/1D receptor agonists. Neurology 48 (Suppl 3):S21-S24
In dieser Arbeit, die in einem Zusatzheft von Neurology erschienen ist, stellt der holländische Autor die bisherigen Ergebnisse zur Pharmakologie und klinischen Wirksamkeit von Zolmitriptan (311C90) in einer Übersicht vor.
311C90 bindet hauptsächlich an 5HT1B und 5HT1D-Rezeptoren. Eine geringe Bindung besteht auch an 5HT1A und 5HT1F-Rezeptoren. Tierexperimente zeigen, daß 311C90 vier verschiedene potentielle Angriffspunkte hat. Es hemmt die neurogene Entzündung, hemmt die Freisetzung von Neuropeptiden wie Substanz P und Calcitonin gene related peptide, es führt zu einer Vasokonstriktion cerebraler und duraler Gefäße, und es hemmt die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des N. trigeminus im Hirnstamm. 311C90 wird nach oraler Gabe rasch absorbiert. Die Zeit, bis die Spitzenkonzentration erreicht wird, liegt zwischen 2 und 4 Stunden. 75% der maximalen Resorption erfolgt innerhalb einer Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit bei Dosen von 2,5 und 5 mg liegt bei 40% (zum Vergleich Sumatriptan 14%). 311C90 wird über die Leber metabolisiert und hat zwei inaktive und einen aktiven Metaboliten.
Soweit bisher untersucht, gibt es keine relevanten Interaktionen zwischen Zolmitriptan und Paracetamol, Pizotifen, Metoclopramid, Dihydroergotamin, Ergotamin und Propranolol. Dosisfindungsstudien mit 311C90 untersuchten Einzeldosen zwischen 1 mg und 25 mg. Die untere wirksame Dosis beträgt 2,5 mg. Hier beträgt die Reduktion von Kopfschmerzen vom schwer und mittelschwer zu leicht oder keine Kopfschmerzen zwischen 60 und 70%. Höhere Dosierungen sind nicht wesentlich wirksamer, haben aber etwas mehr Nebenwirkungen.
Vier Stunden nach oraler Applikation von 2,5 und 5 mg waren 42 bzw. 52% der behandelten Patienten vollständig kopfschmerzfrei. Bei etwa 30% der behandelten Attacken kam es zum Wiederauftreten von Kopfschmerzen. 311C90 war bei Männern und Frauen gleich wirksam. Dies gilt auch für Attacken mit und ohne Aura. Die Substanz bessert auch signifikant die typischen Begleiterscheinungen der Migräneattacke wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit. In einer Vergleichsstudie mit Sumatriptan wurde ein anderes Zielkriterium als üblich benutzt.
Als Erfolg dieser Studie wurde angesehen, wenn ein schwerer oder mittelschwerer Kopfschmerz sich zu einem leichten Kopfschmerz oder keinem Kopfschmerz nach 2 Stunden entwickelt hatte und daß es innerhalb der nächsten 24 Stunden nicht zum Wiederauftreten der Kopfschmerzen kam. Die Studie wurde an 1058 Patienten durchgeführt, die alle bisher noch keine Erfahrung mit Serotoninagonisten hatten. Die Randomisierung erfolgte zwischen Placebo, 100 mg Sumatriptan und 5 mg Zolmitriptan in einem Verhältnis von 1:8:8. Das Zielkriterium wurde erreicht bei 41% der Patienten mit 311C90, 42% mit Sumatriptan und 38% mit Placebo. Während die Zahlen von 311C90 und Sumatriptan in dem Bereich liegen, der üblicherweise zu erwarten ist, war die Placeborate überraschend hoch. Dies lag zum einen daran, daß Patienten in die Studie aufgenommen wurden, die keine Vorerfahrungen mit Serotoninagonisten hatten und damit eine hoch Erwartungshaltung besaßen. Darüber hinaus waren alle Patienten über das schiefe Randomisierungsverhältnis bekannt. Die Wahrscheinlichkeit, mit Placebo behandelt zu werden, betrug demnach 1:17, was ebenfalls zu dem hohen Placeboeffekt beigetragen haben dürfte. Es bestand kein wesentlicher Unterschied in den Nebenwirkungen zu 311C90 und Sumatriptan.
Zusammengefaßt liegt das optimale Verhältnis zwischen Wirkung und Nebenwirkung für 311C90 bei oralen Dosen zwischen 2,5 und 5 mg. Die Substanz wird gut und rasch resorbiert und ist mindestens genauso gut wirksam wie Sumatriptan. (HCD)
18. **** Cull RE, Price WH, Dunbar A (1997). The efficacy of subcutaneous sumatriptan in the treatment of recurrence of migraine headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62:490-495
Das Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach initialer guter Wirkung wurde erst durch die Sumatriptan-Studien entdeckt. Seitdem sind Ärzte, die die Migräne behandeln, darauf aufmerksam gemacht worden, daß dies auch bei anderen Behandlungsformen eine Rolle spielt.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die wiederauftretenden Migränekopfschmerzen wiederum mit Sumatriptan behandelt werden können. In die prospekte, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie wurden 803 Patienten aufgenommen, die zwischen einer und drei Migräneattacken mit 6 mg Sumatriptan subcutan behandelten. Kam es dann zwischen 1 und 24 Stunden nach initialer Wirksamkeit zum erneuten Auftreten von Kopfschmerzen, erhielten die Patienten entweder Sumatriptan oder Placebo. Zum Wiederauftreten von Kopfschmerzen kam es bei 10-15% der Patienten. Placebo wirkte bei 31-50%, Sumatriptan bei 84-93% der Patienten.
Diese Studie belegt, daß wieder auftretende Kopfschmerzen erfolgreich mit Sumatriptan behandelt werden können. Die Studie hat allerdings auch deutliche methodische Mängel. So wurde zum einen nicht angegeben, wie lange es im Schnitt dauerte, bis die Kopfschmerzen wieder auftraten. Dies ist wahrscheinlich bei der subkutanen Applikation von Sumatriptan früher der Fall als bei der oralen Applikation. Zum zweiten wurde nicht berichtet, wie häufig nach der zweiten Applikation wiederum Kopfschmerzen auftreten. Zum dritten haben die Autoren keine vernünftige Erklärung dafür, warum die Wiederauftretensrate von Migränekopfschmerzen in ihrer Studie gegenüber anderen sehr viel niedriger liegt. Die übliche Häufigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen bei Sumatriptan liegt nämlich zwischen 30 und 40%. (HCD)
19. ** Ryan RE Jr, Elkind A, Goldstein J (1997). Twenty-Four-Hour Effectiveness of BMS 180048 in the Acute Treatment of Migraine Headaches. Headache 37: 245-248
Der Artikel fokussiert auf die Effektivität von BMS 180048, das später den Freinamen “Avitriptan” erhielt, bei 239 Patienten in der Akuttherapie der Migräne. Neben der Effektivität gegenüber Placebo wurde eine Dosisabhängigkeit von 75, 150 und 200 mg p.o. untersucht.
Die Patienten waren – wie üblich – in einem Verhältnis von 1:2:2:2 randomisiert. Es wurde eine einzige Migräne-Attacke behandelt. Als Effektivitätskriterium galten die üblichen eingeführten Kriterien, nämlich der Rückgang von schwerem zu mildem oder von mäßigem zu keinem Kopfschmerz. Ein weiteres Effektivitätskriterium war die Schmerzfreiheit. Gegenüber Placebo war nach zwei Stunden 150 und 200 mg Avitriptan effektiv und führte bei 65 bzw. 63 % der Patienten zu einer Antwort im oben geschilderten Sinn. Die Antwortrate stieg in den folgenden 2 Stunden auf 77 % an. Die Zahl der schmerzfreien Patienten lag in beiden Dosierungen nach 4 Std. bei ca. 60 % und war damit ebenfalls deutlich besser als Placebo (23 %). Nach 24 Std. hatten in beiden Dosierungen noch 75 % der Patienten eine Wirkung, sofern sie initial als Responder galten.
Die Autoren schließen daraus, daß Avitriptan in einer Dosierung von 150 oder 200 mg deutlich effektiver ist als Placebo. Allerdings muß diese frühe Studie zu BMS 180048 als von Sicherheitsstudien mittlerweile überholt gelten. Obwohl in dieser Arbeit nicht auf Nebenwirkungen eingegangen wird, ist aus späteren Studien klar, daß selbst kurzzeitige Behandlung mit der Substanz zu einem Leberenzym-Anstieg auf mehr als das dreifache führen kann. Der Hersteller und Sponsor der vorgelegten Studie hat daher beschlossen, Avitriptan nicht auf dem Markt einzuführen. Aus diesem Grund hat diese an sich fundierte Studie mit dem sicherlich effektiven Medikament einen nur geringen klinischen Wert. (GA)
20. **** Zagami, AS. for the international 311 C 90 long term study group (1997) 311 C 90: Long term efficacy and tolerability profile for the acute treatment of migraine. Neurology 48 (Suppl. 3): 25-28
In dieser Übersichtsarbeit wird die Effektivität und die Verträglichkeit von 311C90, dem Serotoninagonisten Zolmitriptan in der Langzeitanwendung diskutiert. In der multizentrischen, offenen Studie konnten Patienten bis zu 30 Migräneattacken mit 5 mg Zolmitriptan behandeln. Primäre Zielkriterien waren der Kopfschmerzschweregrad nach zwei Stunden und der Anteil der Patienten die nach zwei Stunden kopfschmerzfrei waren sowie die headache recurrcence (das erneute Auftreten des Kopfschmerzes nach initialer Besserung) sowie die Effektivität in der Langzeittherapie.
Die Kopfschmerzschwere wurde nach “Glaxokriterien” gemessen: Besserung eines initial schweren oder mäßigen Kopfschmerzes auf mild oder beschwerdefrei. 2058 Patienten behandelten zumindest eine Migräneattacke mit 5 mg Zolmitriptan. Insgesammt wurden 31579 Migräneattacken behandelt. 314 Patienten behandelten mehr als 30 Attacken. Die 2 Stunden Ansprechrate lag bei 81%, wobei 73% der Patienten eine deutliche Besserung des Kopfschmerzes nach einer Stunde hatten und 35% der Patienten nach zwei Stunden schmerzfrei waren. In der Untergruppe von Patienten, die über 30 Attacken behandelten, blieb die Rate von Patienten, die nach zwei Stunden kopfschmerzfrei waren konstant (50%-54%).
Kopfschmerzfreiheit ist das härteste Zielkriterium, welches auch dem Interesse des Migränepatienten entspricht. Headache recurrence trat in 32% aller Fälle auf, dieser Kopfschmerz konnten mit einer zweiten Dosierung von 5 mg Zolmitriptan behandelt werden. Das Nebenwirkungsspektrum entsprach den in der Gruppe der “Triptane” üblichen Beschwerden wie Übelkeit, Müdigkeit und Kribbelparästhesien, Symptome, die zum Teil auch migränebedingt auftreten.
Diese Studie belegt die Wirksamkeit der 5 mg Dosierung von Zolmitriptan auch bei der Langzeitanwendung. In Deutschland ist die 2,5 mg Dosierung zugelassen worden, da bereits diese Dosierung ausreichend wirksam ist und Patienten die Option bleibt, schwere Attacken oder eventuell wiederauftretende Attacken mit einer erneuten Dosis von bis zu 10 mg innerhalb von 24 Stunden zu behandeln. (AG)
21. **** Klein, KB (1997) A review of the efficacy of zolmitriptan. A new treatment for migraine. Frontiers in Headache research 6: 263-266. In: Olesen, J. Tfelft- Hansen, P. Headache Treatment: Trial Methodology and New Drugs
In dieser Übersichtsarbeit werden die Ergebnisse der klinischen Studien zu Zolmitriptan vorgestellt. Zolmitriptan ist ein zentral und peripher wirksamer 5 HT-1B/D Rezeptoragonist mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 45%.
Das primäre Zielkriterium in allen Studien zu Zolmitriptan war die Reduktion des Kopfschmerzes von schwer oder mäßig auf mild oder kopfschmerzfrei nach zwei Stunden, eine Skala, auf der alle klinischen Studien zu Sumatriptan basieren. Dosierungen von 1 bis 25 mg wurden in 5 klinischen Studien an 1960 Patienten, die in die endgültige Analyse eingingen, untersucht. Die Responderaten lagen nach zwei Stunden zwischen 53% (1 mg) und 81% (25 mg), der Placeboeffekt lag, wie erwartet in Akutstudien der Serotoninagonistengruppe zwischen 15% und 34%. Sekundäre Zielkriterien umfaßten die Kopfschmerzreduktion nach einer und vier Stunden, die Beeinflussung assoziierter Symptome sowie die headache recurrence (das Wiederauftreten eines Kopfschmerzes, der sich initial komplett zurückgebildet hat). Während 40-50% der Patienten nach einer, bzw.75-80% nach 4 Stunden eine Besserung auf der Skala zeigten, waren 30-45 % der Patienten nach 2 Stunden kopfschmerzfrei. Innerhalb von 24 Stunden kam es bei 25-30% aller Patienten zu einer headache recurrence.
Aus einer Anwendungsbeobachtung ergeben sich erste Hinweise, daß Patienten, die üblicherweise nicht auf Migränetherapie ansprechen, gut auf eine Behandlung mit Zolmitriptan reagieren. Die niedrigste geprüfte Dosierung mit 2,5 mg scheint aus den Studienergebnissen ausreichend effektiv in der Migränetherapie.
Diese Arbeit vermittelt einen guten Überblick zu den Studienergebnissen von Zolmitriptan (AscoTop). Angesichts der in Zukunft auf dem Markt befindlichen “Triptane” ist es unerläßlich, sich über Studienergebnisse zu informieren, um für Patienten das geeignete Medikament zu wählen. In dieser Arbeit wird jedoch nicht ausführlich auf das Nebenwirkungsprofil eingegangen und die Ergebnisse der 015 und 018 Studien nicht berücksichtigt. Hier war es aufgrund des Studiendesign und der Art der Aufklärung (Randomisierung 8:8.1) zu einem exorbitant hohen Placeboeffekt von 68% gekommen. (Diener, Präsymposium zum Europäischen Kopfschmerzkongreß in Rom 1996). (AG)
22. **** Dixon, R. Gillotin, C. Gibbens, M. Posner, J. Peck, R. (1997) The pharmacokinetics and effects on blood pressure of multiple doses of the novel anti-migraine drug zolmitriptan (311C90) in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 43: 273-281
Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über das pharmako-kinetische Profil von Zolmitriptan (AscoTop) sowie über das Nebenwirkungsspektrum nach mehrfacher Dosierung.
Zolmitriptan hat drei beim Menschen nachweisbare Metaboliten. Der Hauptmetabolit ist dem von Sumatriptan ähnlich. Ein anderer Metabolit (183C91) ist ein 5 HT 1B/1D Agonist der zweifach potenter als Zolmiriptan ist und wahrscheinlich bei der klinischen Wirksamkeit von Zolmitriptan eine Rolle spielt. Zusätzlich werden 2 inaktive Metaboliten gebildet. Zolmitriptan wird überwiegend renal eliminiert. Die pharmakokinetische Studie wurde mit zwölf gesunden, freiwilligen Testpersonen durchgeführt. Das Studiendesign verlief über 4 Behandlungsarme, ein offener Arm mit 10 mg und drei doppelblinde Arme mit fünf Dosierungen von 5 oder 10 mg und einer Placebogruppe. Blutproben wurden für pharmakokinetische Assays entnommen. Die Halbwertszeit liegt zwischen 2,5 und 3,5 Stunden. Pharmakokinetisch ist ein steady state nach 24 Stunden erreicht. Dies blieb auch bei mehrfacher Dosierung unverändert, so daß auch nach mehrfacher Dosierung die Pharmakokinetik von Zolmitriptan und seiner Metaboliten unbeeinflußt ist.
Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils wurde kein signifikanter Anstieg des diastolischen oder systolischen Blutdrucks festgestellt. Wiederholte EKG-Aufzeichnungen zeigten lediglich einmal eine klinisch nicht manifeste ventrikuläre Tachykardie, die sechs Stunden nach der zweiten Zolmitriptandosierung auftrat. Es kam zu keinen ST- oder QT-Veränderungen. Zusammenfassend zeigt diese Studie, daß Zolmitriptan auch bei einer Dosierung bis zu 50 mg innerhalb von 24 Stunden keine signifikanten systemischen Nebenwirkungen aufweist und die Pharmakokinetik auch nach mehrfacher Anwendung im wesentlichen unverändert bleibt. Die klinisch eingesetzte Dosis beträgt 25 mg. (AG)
23. ***** Moore KHP, Hussey EK, Shaw S, Fuseau E, Duquesnoy C, Pakes GE (1997). Safety, tolerability, and pharmacokinetics of sumatriptan in healthy subjects following ascending single intranasal doses and multiple intranasal doses. Cephalalgia 17:541-550
Die intranasale Applikation von Sumatriptan wurde für Patienten entwickelt, die wegen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall weder die Tablette von Sumatriptan noch das Zäpfchen anwenden können. Die Anwendung soll in Zukunft bei Patienten erfolgen, die die Spritze nicht anwenden wollen.
In dieser Publikation werden zwei doppelblinde randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien referiert, bei denen die Pharmakokinetik von intranasal appliziertem Sumatriptan nach Einzeldosen und nach mehrfacher Dosierung untersucht wurde. In der ersten Studie, die im cross-over-Design durchgeführt wurde, erhielten 20 gesunde Frauen Einzeldosen von intranasalem Sumatriptan in Höhe von 5, 10 oder 20 mg oder Placebo. Typische Nebenwirkung bei der intranasalen Applikation ist ein bitterer Geschmack. Die maximalen Plasmakonzentrationen stiegen mit der Dosis an. Die Halbwertzeit betrug etwa 2 Stunden und war unabhängig von der Dosis. In einer zweiten Studie erhielten 12 gesunde Männer und Frauen 20 mg Sumatriptan oder Placebo dreimal am Tag über 4 Tage. Auch die wiederholten Dosen von Sumatriptan wurden gut vertragen. Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Riechfunktion blieb intakt. Es zeigte sich in den pharmakokinetischen Daten eine leichte Akkumulation von Sumatriptan am 4. Tag.
Zusammengefaßt zeigen diese Studien, daß die intranasale Applikation von Sumatriptan gut toliert wird, daß Sumatriptan auf diese Weise rasch absorbiert wird und daß keine signifikante Akkumulation nach wiederholter Applikation auftritt. (HCD)