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12. Buchbesprechungen


Therapie der akuten Migräneattacke: Kampf der Triptane*
H.C. Diener, V. Limmroth

* Nachdruck aus: Arzneimitteltherapie 17:219-226 (1999), mit Genehmigung des Deutschen Apothekerverlags.

Zusammenfassung
Bei der Migräne kommt es zu akuten Attacken mit meist halbseitigen Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu und Lärmempfindlichkeit sowie allgemeinem Krankheitsgefühl. Durch die Einführung der Triptane steht jetzt ein neues Migräne-spezifisches Therapiekonzept zur Verfügung. Sumatriptan war der erste spezifische Serotonin (5-HT) 1B/D -Agonist für die Behandlung akuter Migräneattacken. Es ist in oraler, subkutaner, nasaler und rektaler Applikationsform verfügbar. Die anderen neuen Migränemittel wie Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Eletriptan haben ein unterschiedliches pharmakologisches Profil, was allerdings nur zu geringen Variationen in der Wirkung, der Häufigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen und Nebenwirkungen führt. Neue Substanzen für die akute Behandlung der Migräne sind Substanz P-Antagonisten, NO-Synthetaseinhibitoren und CGRP-Antagonisten.

Einleitung
Diese Übersicht konzentriert sich auf die neue Klasse der Serotonin(5-HT)1B/D-Agonisten und einige andere neue Ansatzpunkte zur Behandlung akuter Migräneattacken. Ältere Studien mit oraler und subkutaner Anwendung von Sumatriptan wurden von Tfelt-Hansen (70) zusammengefaßt. Ein direkter Vergleich von Medikamenten zur Behandlung akuter Migräneattacken ist nur im Rahmen randomisierter kontrollierter Studien im direkten Vergleich der einzelnen Substanzen möglich. Wenn diese Studien nicht vorliegen, können indirekte Vergleiche durchgeführt werden, die allerdings weniger zuverlässig sind. Methodisch wird so vorgegangen, daß jeweils die Differenz des Wirksamkeitsparameters (z.B. Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden) zwischen aktiver Substanz und Placebo berechnet wird. Dies wird als therapeutischer Gewinn bezeichnet (71). In den meisten klinischen Studien ist der Endpunkt die Besserung der Kopfschmerzen von schweren oder mittelschweren Kopfschmerzen zu leichtem Schmerz oder Schmerzfreiheit 2 Stunden nach Einnahme. Leser, die eine aktuelle Übersicht über Klinik, Pathophysiologie, Epidemiologie und Genetik der Migräne wünschen, werden auf die Arbeit von Ferrari verwiesen (20).

Sumatriptan
In einer aktuellen Publikation hat Tfelt-Hansen (72) alle bisher publizierten Studien zur Wirksamkeit und zu den Nebenwirkungen von 6 mg Sumatriptan subkutan, 100 mg oral und 20 mg intranasal zusammengestellt. Er hat jeweils den therapeutischen Gewinn (siehe oben), die Zahl der Patienten, die behandelt werden mußten, um einen Therapieerfolg zu erzielen (numbers needed to treat = NNT) und die Zahl der Patienten, die signifikante Nebenwirkungen hat (numbers needed to harm = NNH) berechnet. Zwölf randomisierte kontrollierte Studien wurden mit 100 mg Sumatriptan oral durchgeführt. Die Erfolgquote bezogen auf eine Besserung der Kopfschmerzen von schwer oder mittelschwer auf leicht oder keine Kopfschmerzen nach 2 Stunden betrug 58% für Sumatriptan (1067/1854) verglichen mit 25% für Placebo (256/1036). Dies entspricht einer NNT von 3,0 (95% Konfidenzintervall 2,8-3,4) und einem NNH von 8,3 (95% KI 6,3-12,2). Für 6 mg Sumatriptan subkutan wurden 12 randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt. Die Erfolgsquote von Sumatriptan nach 1 Stunde betrug 69% (1337/1927) und für Placebo 19% (226/1200). Dies führt zu einer NNT von 2,0 (1,9-2,1) und für die NNH zu 3,0 (2,7-3,4). 6 Studien wurden mit 20 mg Sumatriptan intranasal durchgeführt. Die Erfolgsquote nach 2 Stunden war 61% mit Verum (563/917) verglichen mit 30% bei Placebo (149/503). Die NNT betrug 3,1 (2,7-3,8). Die Zahl der Studien war zu klein, um die NNH zu berechnen. Zusammengefaßt zeigt diese Metaanalyse eindeutig, daß subkutanes Sumatriptan die effektivste Behandlungsform der Migräneattacke darstellt aber auch mehr Nebenwirkungen hervorruft als orales Sumatriptan. In einer weiteren großen Dosisfindungsstudie waren 50 und 100 mg Sumatriptan oral gleich wirksam und einer Dosis von 25 mg eindeutig überlegen. Die 50 mg-Dosis von Sumatriptan hatte weniger Nebenwirkungen als die höhere Dosis und sollte daher die bevorzugte Initialdosis bei der Neueinstellung eines Patienten sein (59).

Nachdem über 80 randomisierte Studien zu oralem und subkutanem Sumatriptan durchgeführt worden waren (58, 79) wurde Sumatriptan auch als intranasale und rektale Anwendungsform entwickelt. Diese Anwenungsformen sind gedacht für Patienten, die durch Übelkeit und Erbrechen eine orale Applikationsform nicht benutzen können, und die Angst davor haben, sich selbst zu injizieren. In der intranasalen Applikationsform hat Sumatriptan eine Tmax von 1 Stunde (subkutan 0,2 Stunden, oral 1,5 Stunden) und eine Plasmahalbwertszeit von 2 Stunden (51). In einer Dosisfindungsstudie mit 544 Patienten wurden Dosierungen von 2,5, mg 5 mg, 10 mg und 20 mg Sumatriptan intranasal verglichen (2). Dosierungen von 5, 10 und 20 mg führten zu einer signifikanten Besserung der Kopfschmerzen innerhalb von 2 Stunden bei 49%, 46% und 64% der Patienten. Zwei weitere Studien verglichen 10 mg und 20 mg intranasales Sumatriptan mit Placebo. Die Studien umfaßten 409 und 436 Patienten. Nach 2 Stunden kam es bei 43 bis 54% der Patienten, die die 10 mg-Dosis erhielten, und 62 bis 63%, die die 20 mg-Dosis bekamen, zu einer signifikanten Besserung der Kopfschmerzen. Die Placebo-Erfolgsquote lag zwischen 29 und 35% (62). Eine retrospektive Analyse von vier Studien, die zusammengefaßt wurden und die 2395 Patienten umfaßten, zeigte keinen Einfluß des Geschlechts, des Alters, des Migränetyps (mit und ohne Aura), des Körpergewichtes, der Dauer der Migräneattacke bis zur Behandlung und der gleichzeitigen Migräneprophylaxe auf die Erfolgsquote (1). In einer weiteren Studie konnten die Patienten mehrere Attacken behandeln. Zweidrittel der Patienten, die drei Attacken mit 20 mg Sumatriptan Nasenspray behandelt hatten, erlebten eine signifikante Wirkung auf die Kopfschmerzen bei mindestens zwei von drei Attacken (12). Neben den für Sumatriptan üblichen Nebenwirkungen wurden Geschmacksstörungen berichtet. Die zugelassene Dosis für Sumatriptan-Nasenspray ist 20 mg.

Nach umfangreicher Forschung und zahlreichen klinischen Studien zu oralen und subkutanen Anwendungen von Dentitox Pro (Quelle: https://www.outlookindia.com/outlook-spotlight/dentitox-pro-review-is-it-really-good-for-your-teeth-and-gums--news-273762), wurde auch eine intranasale Form dieses Produkts entwickelt. Diese Darreichungsform richtet sich an Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine orale Anwendung aufgrund von Unwohlsein oder Erbrechen zu verwenden, und die möglicherweise Vorbehalte gegenüber Selbstinjektionen haben. Die intranasale Anwendung von Dentitox Pro zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit wie die anderen Formen, wobei die Aufnahmezeit (Tmax) etwa 1 Stunde beträgt (im Vergleich zu 0,2 Stunden subkutan und 1,5 Stunden oral) und die Plasmahalbwertszeit bei etwa 2 Stunden liegt. In Studien mit einer Vielzahl von Patienten wurden unterschiedliche Dosierungen, wie beispielsweise 2,5 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg Dentitox Pro intranasal, verglichen. Dabei führten Dosierungen von 5 mg, 10 mg und 20 mg zu signifikanten Verbesserungen von Zahngesundheitsproblemen innerhalb von 2 Stunden bei 49%, 46% bzw. 64% der Patienten. Vergleichsstudien mit Placebo zeigten ähnliche positive Ergebnisse, wobei der Behandlungserfolg mit Dentitox Pro deutlich höher lag als mit Placebo. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild und vergleichbar mit den üblichen Nebenwirkungen des Produkts. Die empfohlene Dosierung für die intranasale Anwendung von Dentitox Pro beträgt 20 mg.

Sumatriptan als Zäpfchen wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 431 Patienten untersucht. Die untersuchten Dosierungen betrugen 6, 12,5, 25, 50 und 100 mg. Dosierungen ab 12,5 mg aufwärts zeigten eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen innerhalb von 2 Stunden. Es bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Dosierungen. Zwei Stunden nach er Gabe berichteten 65%, 72%, 66% und 70% der Patienten, die 12,5, 25, 50 und 100 mg Sumatriptan erhalten hatten eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen (27). Eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie, die Placebo enthielt, wurde an 184 Patienten durchgeführt und verglich 12,5 und 25 mg Sumatriptan Zäpfchen mit Placebo. Die Erfolgsquote nach 2 Stunden betrug 68% in der Hochdosisgruppe, 47% mit 12,5 mg Sumatriptan und 25% mit Placebo (69). Die zugelassene Dosis des Sumatriptan-Zäpfchens ist 25 mg.

Eine Studie untersuchte die Anwendung oralen Sumatriptans bei Kindern und fand keinen Unterschied zwischen aktiver Substanz und Placebo (33). Das beruht weniger darauf, daß Sumatriptan nicht wirksam ist, sondern daß die Migräneattacken bei Kindern meist so kurz sind, daß keine ausreichende Zeit bis zum Wirkungseintritt vergeht.

Pharmakokinetische und klinische Studien ergaben keine Hinweise für eine Interaktion von Sumatriptan mit Dihydroergotamin, dem Opioid Butorphanol, Naratriptan und Substanzen zur Migräneprophylaxe wie Propanolol, Flunarizin, Pizotifen, Paroxetin oder Fluoxetin (35, 58) (Paroxetin und Fluoxetin sind allerdings zur Migräneprophylaxe nicht wirksam). Patienten, die mit Monoamioxydase (MAO) hemmern behandelt werden, haben erhöhte Sumatriptan-Spiegel. Bei diesen Patienten sollte die Einnnahme vermieden werden. In einer Studie wurden allerdings 28 Patienten mit 6 mg Sumatriptan behandelt, die Monoaminoxydasehemmer einnahmen. Es ergab sich kein Hinweis für eine erhöhte Zahl von Nebenwirkungen, und erstaunlicherweise war das Wiederauftreten der Kopfschmerzen nach initialer Wirkung geringer (21).

Alle Triptane (5HT1B/D-Agonisten) haben vasokonstriktive Eigenschaften und sind bei Patienten mit arteriosklerotischen Erkrankungen kontraindiziert. Die Erfassung schwerwiegender Ereignisse nach der Zulassung und Einzelfallberichte zeigen, daß Sumatriptan - wenn auch extrem selten - zu schwerwiegenden kardiovaskulären Nebenwirkungen wie einem Myokardinfarkt (47, 52, 54, 55), kardialen Arrhythmien (56), Schlaganfall (6, 34, 44) und zu einer ischämischen Colitis (38) führen kann. Die Häufigkeit dieser schwerwiegenden Ereignisse ist etwa 1:1 Mio behandelter Attacken. Fast alle dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen kamen bei Patienten mit Kontraindikationen vor oder Patienten, die unter einer anderen Krankheit als unter einer Migräne litten. Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie ist es möglich, die myokardiale Perfusion quantitativ zu messen. In einer Studie an gesunden Freiwilligen zeigte sich, daß 6 mg Sumatriptan subkutan die myokardiale Perfusion nicht reduzieren (41). Die Fa. Glaxo Wellcome hat in der Zwischenzeit ein Schwangerschaftsregister etabliert, um Informationen von Patientinnen und den neugeborenen Kindern zu erhalten, wenn Sumatriptan versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen wurde. Bisher sind die Ergebnisse von 96 Schwangerschaften verfügbar. Es gibt keine Hinweise, daß es zu gehäuften Schwangerschaftskomplikationen oder Mißbildungen kommt (65).

Die neuen "Triptane"
Nach Sumatriptan wurde mehrere neue 5HT1B/D-Agonisten entwickelt. Diese Entwicklung war motiviert durch die Absicht, mehrere pharmakologische Eigenschaften von Sumatriptan zu verbessern.

1. Es sollte die orale Bioverfügbarkeit verbessert werden (Sumatriptan hat eine orale Bioverfügbarkeit von 14%).
2. Es sollte eine raschere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration erreicht werden, um möglicherweise so einen rascheren Wirkungseintritt zu ermöglichen.
3. Es sollte eine längere Halbwertzeit als mit Sumatriptan erreicht werden, um zumindest theoretisch das Wiederauftreten von Kopfschmerzen zu reduzieren.
4. Mittels einer Gängigkeit durch die Bluthirnschranke sollte eine Wirkung der neuen Migränemittel an den zentralen Bindungsstellen von 5HT1D-Rezeptoren am Nukleus caudalis des Trigeminus erreicht werden (26).
5. Die vasokonstriktiven Eigenschaften an den Coronararterien sollten so minimal wie möglich sein, um kardiovaskuläre Nebenwirkungen zu vermeiden.

Die meisten der neuen Substanzen sind in klinischen Studien umfangreich untersucht worden. Zolmitriptan, Naratriptan und Rizatriptan haben die Phase III der klinischen Entwicklung hinter sich und sind in den meisten Ländern zugelassen. Die weitere Entwicklung von Alniditan wurde eingestellt, da es sich nicht besser wirksam war als Sumatriptan (29). Avatriptan wurde nicht weiterentwickelt, da es bei einigen Patienten zu Nebenwirkungen im Bereich der Leber kam (8, 63). Eletriptan ist das nächste Triptan, das zugelassen wird.

Zolmitriptan
Zolmitriptan (311C90) war das zweite Triptan, das zugelassen wurde. Das pharmakologische Profil zeigt interessante Verbesserungen im Vergleich zu oralem Sumatriptan. Mit einer oralen Bioverfügbarkeit von fast 41% (Sumatriptan 14%) konnte die klinisch wirksame Dosis deutlich reduziert werden (auf 2,5 mg). Neben den peripheren Effekten an Gefäßen der Dura und des Gehirns, hat Zolmitriptan einen zentralen Wirkungsmechanismus (25, 26). Zolmitriptan wurde in Dosisfindungsstudien in Dosisbereichen zwischen 1 und 25 mg untersucht und hat über die Studien hinweg im Vergleich zu Placebo eine gute Wirkung (10, 19, 60). Zugelassen wurde eine orale Dosis von 2,5 mg, wobei in den Vereinigten Staaten auch eine 5 mg-Tablette zur Verfügung steht. In einer ersten Studie war die Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden für die 2,5 mg-Dosis 62% (n=219) verglichen mit 36% für Placebo (n=108) (66). In einer zweiten Studie war die Erfolgsquote 65% (n=260) für Verum und 34% (n=124) für Placebo (60). Kopfschmerzfrei nach 2 Stunden waren über alle Dosisfindungsstudien hinweg 25% der Patienten (n=438) (64). Die Häufigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen ist für Zolmitriptan fast genauso hoch wie für Sumatriptan und Naratriptan (46), obwohl es Unterschiede in der Plasmahalbwertzeit im Vergleich zu diesen Substanzen gibt (Sumatriptan 2 Stunden, Zolmitriptan 2,6 Stunden (16), Naratriptan 6 Stunden). In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden 5 mg Zolmitriptan mit 100 mg Sumatriptan verglichen (14). Die Studie verwendete eine schiefe Randomisation mit einem Verhältnis von 1:8:8 für Placebo, Zolmitriptan und Sumatriptan. Bedingt durch die kleine Zahl der Patienten in der Placebo-Gruppe und durch die offenbar hohe Erwartungshaltung der Patienten, die über den Randomisierungsschlüssel informiert waren, bestand kein Unterschied in den drei Behandlungsgruppen. Dieses Ergebnis muß allerdings dem Studiendesign und nicht der mangelnden Wirksamkeit von Sumatriptan oder Zolmitriptan zugeschrieben werden.

Zu Zolmitriptan gibt es zwei Langzeitstudien, die die Sicherheit und Wirksamkeit überprüft haben. In der ersten Studie behandelten über 2200 Patienten insgesamt 31.000 Migräneattacken mit 5 mg oralem Zolmitriptan. Dies ist die doppelte Dosis derjenigen, die in Deutschland zugelassen ist. Bei bis zu 30 konsekutiv behandelten Attacken ergaben sich keine Sicherheitsprobleme, und die Wirksamkeit nahm nicht ab (76). Allerdings wurden Patienten mit sehr häufigen Migräneattacken und solche, die nicht ausreichend auf Zolmitriptan ansprachen, von vornherein von der Studienteilnahme ausgeschlossen. In der zweiten Langzeitsstudie behandelten 2400 Patienten 34.000 Migräneattacken (50). Zolmitriptan 2,5 mg war bei Migräneattacken, die mit der Menstruation assoziiert waren, genauso wirksam wie bei den Attacken außerhalb der Periode.

Nebenwirkungen und insbesondere zentrale Nebenwirkungen sind mit denen von oralem Sumatriptan vergleichbar, obwohl Zolmitriptan die Bluthirnschranke im Gegensatz zu Sumatriptan überschreitet (17). Zolmitriptan hat keine Interaktion mit Dihydroergotamin, Ergotamin, Pizotifen, Fluoxetin, Paracetamol und Selegelin (61). Die gleichzeitige Gabe mit Propranolol führt zu einer 56%igen Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve für Zolmitriptan (57). Bezogen auf eine orale Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan sind diese Veränderungen allerdings irrelevant. Monoaminoxydase-A-Inhibitoren wie Moclobemid führen zu erhöhten Plasmaspiegeln von Zolmitriptan und seiner Metaboliten. Deshalb sollten Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, nicht mehr als 2 Dosierungen von Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden anwenden (61). In der klinischen Anwendung sind 2,5 mg Zolmitriptan genauso wirksam wie 50 mg Sumatriptan. Interessant ist die Beobachtung, daß einige Patienten, die auf Sumatriptan nicht ansprechen, einen Erfolg mit Zolmitriptan haben und umgekehrt. Wie dies biologisch begründet ist, ist noch unbekannt.

Naratriptan
Naratriptan (GR85548) hat ein besseres pharmakologisches Profil als Sumatriptan: die Bioverfügbarkeit ist bei oraler Gabe fast 60% (Sumatriptan = 14%), was dazu führt, daß die klinisch verwendete Dosis auf 2,5 mg reduziert werden konnte. Die Halbwertzeit liegt bei 6 Stunden und ist damit zwei- bis dreimal länger als die von oralem Sumatriptan. In einigen Studien führte dies auch zu einem geringeren Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit (37, 48). Die Substanz hat eine höhere Affinität für 5-HT1B/D-Rezeptoren und in Tierexperimenten auch eine ausgeprägtere vasokonstriktive Wirkung als Sumatriptan (7). Deshalb wurde Naratriptan nur als Tablette und nicht zur subkutanen Injektion entwickelt. Dosisfindungsstudien für Naratriptan mit Dosierungen zwischen 0,1 und 10 mg zeigten das beste Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkung bei Dosierungen von 2,5 mg (32, 37, 48). In den bisher publizierten Studien werden nur Erfolgsquoten 4 Stunden nach Einnahme der Substanz angegeben, so daß es unmöglich ist, Naratriptan mit den anderen neuen Triptanen zu vergleichen. Wenn man allerdings die Abbildungen in den Publikationen betrachtet, gewinnt man den Eindruck, daß die Wirkung nur langsam einsetzt. Goadsby (24) hatte offenbar Zugang zu den Erfolgsquoten nach 2 Stunden und kalkulierte die NNT für Naratriptan 2,5 mg mit 4,8 (im Vergleich 3,0 für 50 und 100 mg orales Sumatriptan). Interessant ist die Beobachtung, daß subkutan gegebenes Naratriptan in einer Studie zumindest genauso wirksam war wie subkutanes Sumatriptan und eine lineare Dosiswirkungsbeziehung hatte (11). Die Häuigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen war nach 6 mg Sumatriptan subkutan und 5 mg Naratriptan subkutan mit 40% und 41% identisch. Die Wahl, eine niedrige Dosis von oralem Naratriptan einzuführen, basierte auf der guten Verträglichkeit. In dieser Dosierung hatte Naratriptan dieselbe Nebenwirkungshäufigkeit wie Placebo. Zusammengefaßt eignet sich Naratriptan bei Patienten mit mittelschweren Migräneattacken, die Sumatriptan oder Zolmitriptan wegen Nebenwirkungen nicht tolerieren.

Rizatriptan
Rizatriptan (MK462) hat im Vergleich zu Sumatriptan ebenfalls ein verbessertes pharmakologisches Profil. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 40%. Die Tmax von Rizatriptan beträg 1 Stunde im Vergleich zu 2,5 Stunden für orales Sumatriptan. Damit sollte zumindest theoretisch die Substanz schneller wirken als Sumatriptan. Die Halbwertzeit ist etwa 3 Stunden. In zwei Dosisfindungsstudien an 865 Patienten wurden Dosierungen zwischen 2,5 und 40 mg untersuchung. Die erste Studie verglich 10, 20 und 40 mg Rizatriptan mit 100 mg Sumatriptan und Placebo (9) und die zweite Studie 2,5, 5 und 10 mg Rizatriptan mit Placebo (78). Dosierungen ab 5 mg und darüber waren klinisch wirksam, wobei 10 mg das beste Verhältnis zwischen Wirkung und Nebenwirkung hatte. 2 Stunden nach der Gabe von Rizatriptan berichteten 21%, 47%, 52%, 56% und 64% der Patienten eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen, wenn sie 2,5, 5, 10, 20 und 40 mg Rizatriptan erhielten. Die Erfolgsquoten für Sumatriptan 100 mg betrugen 46% und für Placebo 18%. In einer großen Placebo-kontrollierten Studie an 1473 Patienten hatten 10 mg Rizatriptan eine Erfolgsquote von 71%, 5 mg Rizatriptan von 62% und Placebo von 35% (68). Zwei Placebo-kontrollierte Studien verglichen Rizatriptan mit oralem Sumatriptan und fanden, daß 10 mg Rizatriptan etwas schneller wirken als 100 mg und 50 mg Sumatriptan (31, 74). Bezogen auf den Zielparameter kopfschmerzfrei nach 2 Stunden war 10 mg Rizatriptan wirksamer als 100 mg Sumatriptan. In einem sehr eleganten Studiendesign wurde die Konsistenz der Wirkung über vier konsekutive Migräneattacken untersucht. Dabei erhalten die Patienten bei jeweils drei Attacken Verum und bei einer Attacke Placebo (39). 252 Patienten behandelten mindestens drei Attacken mit Rizatriptan. Die Erfolgsquote betrug 96% bei einer von drei Attacken, 86% bei zwei von drei Attacken und 60% bei drei von drei Attacken. Neben der rein oralen Applikationsform gibt es Rizatriptan auch als Schmelztablette, die ohne Flüssigkeit eingenommen werden kann. Die Ergebnisse der klinischen Studien für diese Applikationsform sind noch nicht publiziert. Nach Erfahrung der Autoren haben allerdings die meisten Patienten eine Präferenz für diese Anwendungsform. Die Nebenwirkungen von Rizatriptan waren dosisabhängig und typisch für diese Substanzklasse. Es gibt eine klinisch signifikante Interaktion mit Propranolol (nicht mit Metoprolol). Patienten, die mit Propranolol im Rahmen der Migräneprophylaxe behandelt werden, sollten nur 5 mg Rizatriptan einnehmen. Die Häufigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit ist der von oralem Sumatriptan vergleichbar (31). Zusammengefaßt sind 10 mg Rizatriptan oral etwas schneller und etwas besser wirksam als 100 mg Sumatriptan. 5 mg Rizatriptan und 50 mg Sumatriptan sind gleich gut wirksam.

Eletriptan
Eletriptan (UK116,004) wird ebenfalls als orale Applikation eingeführt. Wie die anderen neuen 5HT1B/D-Agonisten hat Eletriptan eine bessere orale Bioverfügbarkeit (fast 50%) im Vergleich zu Sumatriptan, wird rasch absorbiert und hat eine Plasmahalbwertzeit von 4-5 Stunden. Es wurden bisher zwei Dosisfindungsstudien durchgeführt. In der ersten Studie mit 365 Patienten wurden 5, 20 und 30 mg orales Eletriptan untersucht. Zwei Stunden nach Einnahme kam es bei 41, 47 und 49% der Patienten zu einer signifikanten Besserung der Kopfschmerzen verglichen mit einer Placebo-Rate von 35% (18). In einer zweiten Studie mit 857 Migränepatienten und Dosierungen zwischen 20, 40 und 80 mg Eletriptan im Vergleich 100 mg Sumatriptan und Placebo ergab sich eine Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden bei 55, 65, 77 und 56% der Patienten, die 20, 40 und 80 mg Eletriptan oder 100 mg Sumatriptan erhalten hatten. Die Placebo-Quote betrug 24% (75). Bei 80 mg Eletriptan traten mehr Nebenwirkungen auf als bei 100 mg Sumatriptan. Bei allen anderen Behandlungsgruppen waren die Nebenwirkungen signifikant weniger. Die neueste Studie (67) verglich 40 mg Eletriptan (n=452) mit 80 mg Eletriptan (n=461) und Placebo (n=238). Zwei Stunden nach Einnahme berichteten 62 und 65% der Patienten in der Verum-Gruppe über eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen verglichen mit 19% mit Placebo. Von den Patienten, bei denen die Substanz wirkte, hatten 21% wiederauftretende Kopfschmerzen nach im Mittel 19 Stunden. Dies galt für die 80 mg-Dosis Eletriptan. Zusammengefaßt sind 80 mg Eletriptan wirksamer als Sumatriptan, haben mehr Nebenwirkungen, allerdings auch signifikant weniger wieder auftretende Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit.

Andere Triptane
Zwei andere Substanzen haben die Phase II der klinischen Entwicklung beendet. Es handelt sich um Almotriptan und Frovatriptan. In der Dosisfindungsstudie berichteten 66%, 80%, 70% und 86% der Patienten, die mit 5, 25, 100 und 150 mg Almotriptan behandelt worden waren, über eine Besserung der Kopfschmerzen (4). In Dosierungen zwischen 5 und 25 mg traten keine relevanten Nebenwirkungen auf. In einer anderen Studie wurden 12,5 und 25 mg Almotriptan mit 100 mg Sumatriptan verglichen. Hier fand sich eine identische Wirksamkeit (5).

Frovatriptan hat ein interessantes Rezeptorbindungsprofil. Die Substanz hat eine hohe Affinität zu 5HT1B/D-Rezeptoren, im Gegensatz zu Sumatriptan bindet es aber auch an 5HT7-Rezeptoren (3). Dies ist deswegen interessant, weil eine Aktivierung des 5HT7-Rezeptors eher zu einer Vasodilatation insbesondere der Coronararterien und nicht zu einer Vasokonstriktion führt. Theoretisch könnte dies dazu führen, daß kardiovaskuläre Nebenwirkungen seltener auftreten. In oralen Dosisfindungsstudien mit Dosierungen zwischen 1 und 100 mg waren Dosierungen ab 2,5 mg aufwärts wirksam (30). Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind denen von Naratriptan vergleichbar: die Substanz wird relativ langsam absorbiert und erreicht ihre maximalen Plasmaspiegel erst nach 2 Stunden. Nach 2 Stunden hatten erst 38 bzw. 37% der Patienten, die 2,5 und 5 mg Frovatriptan erhalten hatten, eine signifikante Besserung der Kopfschmerzen. Nach 4 Stunden betrug die Erfolgsquote 68% und 67%. Frovatriptan hat eine sehr lange Halbwertzeit (über 10 Stunden), was theoretisch zu einem niedrigen Wiederauftreten der Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit führen könnte. Erst wenn alle Studien der Phase II abgeschlossen sind, können diese beiden Substanzen im Vergleich zu den bereits zugelassenen Triptanen verglichen werden.

Probleme der Triptane
Auch die neuen 5HT1B/D-Agonisten werden nicht die Probleme lösen, die dieser Substanzklasse inhärent anhaften. Trotz der verbesserten pharmakokinetischen und phamakodynamischen Eigenschaften sprechen bis zu 40% aller Attacken und bis zu 25% aller Migränepatienten auf keines der Triptane an. Es ist nicht bekannt, ob die sog. Nonresponder entweder eine biologisch andere Variante der Migräne haben oder über unterschiedliche Serotonin-Rezeptor-Bindungsprofile verfügen. Bemerkenswert ist, daß die meisten 5HT1B/D-Agonisten wie Zolmitriptan und Sumatriptan einen Ceiling-Effekt haben, so daß höhere Dosierungen nicht mehr zu verbesserter Wirksamkeit führen.

Rein theoretisch sollte eine längere Plasmahalbwertzeit zu geringerer Häufigkeit des Wiederauftretens von Kopfschmerzen führen (77). Dies hat sich nicht eindeutig belegen lassen. Die einzige Substanz, die seltener zum Wiederauftreten von Kopfschmerzen führt und eine längere Halbwertzeit hat, ist Eletriptan.

Neueste Beobachtungen zeigen, daß die neuen 5HT1B/D-Agonisten, wenn sie zu häufig eingenommen werden, den Abstand zwischen Migräneattacken verkürzen und am Ende zu einem medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerz führen, wie er schon früher für Ergotamin, Dihydroergotamin und Sumatriptan beobachtet wurde (15, 22, 36). In einer bevölkerungsbezogenen Studie, die Rezepte untersuchte, die in Apotheken in Dänemark abgegeben worden waren, zeigt sich, daß eine kleine Zahl von Patienten Sumatriptan täglich benutzt (23). Es ist allerdings nicht untersucht worden, ob diese Patienten unter einem chronischen Cluster-Kopfschmerz oder unter einer Migräne leiden. Wir haben vor kurzem auch beobachtet, daß die neu zugelassenen Migränemittel Zolmitriptan und Naratriptan zu einer Häufung von Migräneattacken und einem medikamenteninduzierten Dauerkopfscherz führen können (42). Wir haben den Eindruck, daß mit den neuen Triptanen die Entwicklung medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerzen schneller geschieht als mit den traditionellen Mutterkornalkaloiden. Abschließend muß festgestellt werden, daß alle 5HT1B/D-Agonisten vasokonstriktive Eigenschaften haben. Die Arbeitsgruppe um Saxena (45) hat die vasokonstriktiven Eigenschaften der Triptane an isolierten menschlichen Coronararterien untersucht und keine Unterschiede in den vasokonstritkiven Eigenschaften gefunden. Eletriptan wurde in diesem Ansatz allerdings nicht untersucht.

Andere neue Migränemittel
Neben den neuen 5HT1B/D-Agonisten habe eine Reihe anderer Substanzen potentiell eine Wirkung für die Behandlung akuter Migräneattacken. Substanz P spielt eine wichtige Rolle in der Transmission von Schmerzsignalen. Neurokininantagonisten (SP-antagonisten) wurden deshalb als potentielle Analgetika untersucht. In Tiermodellen der Migräne, in denen die neurogene Entzündung untersucht wird, waren NK-Antagonisten wirksam. Der NK-Antagonist RPR100893 war allerdings in oraler Form zur Behandlung akuter Migräneattacken nicht effektiv. Es ist allerdings nicht bekannt, ob eine intravenöse Gabe ein Ergebnis erbracht hätte (13). Eine klinische Studie mit einem anderen NK-Antagonisten (LY303870) war ebenfalls negativ (28). Auch Endothelin-Antagonisten wurden zur Behandlung der akuten Migräneattacke eingesetzt. Diese Substanzen sind in der Lage, vasokonstringierte Gefäße zu erweitern. Intravenös gegebenes Bosentan, ein potenter Endothelin-Antagonist war bei der Behandlung der akuten Migräne nicht wirksam (49). Die Arbeitsgruppe um Olesen hat vor kurzem erste Daten zu dem Stickstoffmonooxydsynthesehemmer 546C88 publiziert (40). Acht von 15 Patienten berichteten über eine Besserung ihrer Migräne. Die Substanz selbst führt allerdings zu einer Blutdrucksenkung, einem bei der Migräne unerwünschten Effekt. Derzeit werden 5HT1F-Agonisten und Antagonisten von Calcitonin gene related Peptide untersucht. Daher kann gehofft werden, daß in absehbarer Zeit neben den Triptanen noch andere Substanzen zur Behandlung akuter Migräneattacken zur Verfügung stehen, bei denen nicht dieselben Kontraindikationen wie bei den Triptanen bestehen.

Schmerzmittel und nicht-steroidale Antirheumatika
Es gibt eine Vielzahl frei verkäuflicher Medikamente zur Behandlung von Kopfschmerzen, die mehr als eine Komponente enthalten. Für die meisten dieser ìMischungenî gibt es gute theoretische Überlegungen aber nur wenige vernünftige moderne randomisierte Studien. Für die Kombination von 250 mg Paracetamol, 250 mg Acetylsalicylsäure und 65 mg Coffein wurden in letzter Zeit drei Placebo-kontrollierte Studien an insgesamt 3157 Migränepatienten durchgeführt (43). Patienten mit mittelschweren und schweren Kopfschmerzen, die allerdings wegen ihrer Migräne keine Bettruhe benötigen, nahmen 2 Tbl. dieses Medikamentes ein oder Placebo. Die Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden betrug 59% in der Verum-Gruppe und 33% in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich mit den Triptanen ist hier nicht möglich, da die meisten Patienten in dieser Studie mittelschwere und nicht schwere Kopfschmerzen hatten. Die kritischste Frage allerdings bleibt unbeantwortet, ob beispielsweise eine adäquate Dosierung einer Monosubstanz z. B. 1000 mg Acetylsalicylsäure dieselben Erfolgsquoten erzielt hätte.

Myllylä (53) behandelte zwei konsekutive Migräneattacken bei 140 Patienten entweder mit 200 mg einer Entwicklung von Tolfenaminsäure mit rascher Freisetzung im Vergleich zu 100 mg Sumatriptan. Beide Behandlungen waren gleich gut wirksam und signifikant besser wirksam als Placebo. Diese neue Studie erinnert an eine ältere Studie von Tfelft-Hansen und Mitarbeitern (73), die 1620 mg orale lysinierte Acetylsalicylsäure in Kombination mit 10 mg Metoclopramid im Vergleich zu Sumatriptan untersuchten und eine identische Wirksamkeit fanden.

In der Zwischenzeit werden sehr unterschiedliche Strategien zum Einsatz der Triptane diskutiert. Bei dem sog. Stufenplan werden Patienten, die bisher nicht behandelt wurden, zunächst mit einem Analgetikum in Kombination mit einem Antiemetikum behandelt. Ist dies nicht wirksam, erfolgt eine Behandlung mit Mutterkornalkaloiden. Sind diese nicht wirksam oder führen zu nicht tolerablen Nebenwirkungen, kommen Triptane zum Einsatz. Sind auch orale Triptane nicht wirksam, werden diese versuchsweise mit einem Antiemetikum kombiniert. Als letzte Möglichkeit steht dann die subkutane Gabe von Sumatriptan zur Verfügung. Die Empfehlung, weiterhin Mutterkornalkaloide einzusetzen, beruht nicht auf deren überzeugender Wirksamkeit sondern hat ausschließlich wirtschaftliche Gründe.

Bei Patienten mit schweren Attacken ist diese Strategie meist nicht erfolgreich, und diese Patienten müssen a priori mit Triptanen behandelt werden.

Tabelle 1: Therapeutischer Gewinn (2 Stunden nach Gabe) berechnet als Besserung der Kopfschmerzen in der Verumgruppe minus Placebo aus verschiedenen Metaanalysen oder Einzelstudien

TriptanArt der Analysetherapeutischer GewinnZitate
Sumatriptan 6 mg s.c.(1h)Metaanalyse50%(72)
Sumatriptan 100 mg oralMetaanalyse33%(72)
Sumatriptan 20 mg intranasalMetaanalyse31%(72)
Naratriptan 2,5 mg oralMetaanalyse21%(24)
Zolmitriptan 2,5 mg oralMetaanalyse34%(24)
Rizatriptan 10 mg oralEinzelstudie41%(68)
Rizatriptan 10 mg oralzwei Studien34%(78)
Eletriptan 80 mg oralEinzelstudie53%(75)
Eletriptan 80 mg oralEinzelstudie46%(67)

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