online gestellt: Apr. 2000

Therapieempfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft



Gibt es noch eine Indikation für den Einsatz von ergotaminhaltigen Präparaten in der akuten Migräneattacke? - Ein Diskussionsbeitrag




Zunehmend umstritten ist in den letzten Jahren, ob es überhaupt noch eine Indikation für den Einsatz von ergotaminhaltigen Präparaten zur Behandlung der akuten Migräneattacke gibt. Grund für die Debatte ist das weite Nebenwirkungsspektrum dieser Präparate im Vergleich zu einfachen Analgetika und zu den Triptanen. Zur genauen Einordnung des Stellenwertes muß daher eine Abwägung erfolgen zwischen der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen im Vergleich zu Präparaten mit gleicher Indikation. Neben diesem medizinischen Aspekt muß dann noch der ökonomische Aspekt bedacht und abgewogen werden. Im folgenden soll in einem subjektiven kurzen Diskussionsbeitrag analysiert werden, welche Argumente noch für oder jetzt gegen einen Einsatz ergotaminhaltiger Präparate sprechen, wobei nicht zwischen Ergotamintartrat und Dihydroergotamin (DHE) unterschieden wird, da DHE bei oraler Applikation praktisch kaum resorbiert wird und bei rektaler oder subkutaner/intramuskulärer Applikation kein hinreichender pharmakologischer Unterschied besteht. Ein solcher Diskussionsbeitrag kann nicht vollständig sein und spiegelt in den Bewertungen ausschließlich die Meinung des Referenten wider.

Zur Wirksamkeit ergotaminhaltiger Präparate
Obwohl Ergotaminpräparate zu den ältesten spezifischen Migränemedikamenten gehören und der Einsatz jahrzehntelang weit verbreitet gewesen ist, gibt es nur sehr wenig wissenschaftliche Studien, die eine Wirksamkeit nachweisen (Dahlöf 1993). So haben sich z.B. ergotaminhaltige Suppositorien als schlechter wirksam erwiesen als Ketoprofen (Kangasniemi und Kaaja 1992), Ergotamintartrat war signifikant schlechter wirksam als Acetylsalicylsäure (ASS) plus Metoclopramid (Le Jeunne et al. 1999) und nur in einer kleinen Studie besser wirksam als ASS (Hakkarainen et al. 1980). Noch weniger untersucht ist der direkte Vergleich zwischen ergotaminhaltigen Präparaten und anderen Migränemedikamenten. In den derzeit gültigen Therapieempfehlungen der DMKG (Diener et al. 1997) werden sie alternativ zu oralen Triptanen empfohlen, wenn einfache Analgetika nicht ausreichend wirksam sind.

Ein spezifisches Einsatzgebiet von ergotaminhaltigen Präparaten stellt die Notfallsituation dar, in der z.B. DHE i.m., s.c. oder i.v. gegeben werden kann (Diener et al. 1997). Hier stehen mit Sumatriptan s.c. und Lysin-ASS i.v. zwei hochwirksame Therapieformen zur Verfügung, die sich zwar geringfügig unterscheiden, beide aber eine so hohe Wirksamkeit aufweisen, daß sie von ergotaminhaltigen Präparaten praktisch nicht übertroffen werden kann (Diener et al. 1999).



Nebenwirkungen ergotaminhaltiger Präparate

Ergotamininduzierter Kopfschmerz
Der dauernde Gebrauch von ergotaminhaltigen Präparaten führt zu einer Abhängigkeit und zu einem Dauerkopfschmerz. Dieses Phänomen ist bereits in den 50er Jahren erkannt worden. Die Kopfschmerzklassifikation der IHS berücksichtigt dieses Phänomen eigenständig und grenzt es von anderen durch Analgetika induzierten Kopfschmerzen ab (Diagnosegruppe 8.2.1 versus 8.2.2; Headache Classification Committee 1988). Voraussetzung für die Diagnose ist die tägliche Einnahme von ergotaminhaltigen Präparaten, obwohl viele Studien zeigen konnte, daß auch eine Einnahmefrequenz von unter 30 Tagen pro Monat zu einem Dauerkopfschmerz führen kann (Evers et al. 1999). Zwar können auch Triptane mißbräuchlich eingenommen werden und dann zu einem Dauerkopfschmerz führen, das Risiko für einen Mißbrauch und das Risiko eines Dauerkopfschmerzes bei Mißbrauch ist jedoch für Triptane signifikant niedriger als für ergotaminhaltige Präparate (Evers et al. 1999).

Periphere Nebenwirkungen
Ergotaminhaltige Präparate machen vor allem zwei periphere Nebenwirkungen: neuropathische Veränderungen und angiopathische Veränderungen. Bei den neuropathischen Veränderungen handelt es sich vor allem um eine distal-symmetrische Polyneuropathie, deren Ausmaß bei gleichzeitiger Einnahme von Betablockern noch ausgeprägter sein kann (Husstedt et al. 1989). Eine Polyneuropathie durch einfache Analgetika oder durch Triptane ist bislang nicht berichtet worden, für Triptane sind dem Referenten diesbezüglich aber auch keine Studien bekannt. Angiopathische Nebenwirkungen finden sich sowohl auf mikroangiopathischer Ebene als auch auf makroangiopathischer Ebene. Die Mikroangiopathie durch Ergotamin ist in der Medizingeschichte gut bekannt (sog. Ignis sacer), sie kann auch zu Schleimhautveränderungen der Rektumschleimhaut bei Mißbrauch von Suppositorien führen (Dahlöf 1993). Die Makroangiopathie durch Ergotaminmißbrauch kann zu einer eingeschränkten Distensibiltität der großen Gefäße führen (Barenbrock et al. 1996) und somit z.B. eine arterielle Hypertonie fördern. Für Sumatriptanmißbrauch konnte eine solche makroangiopathische Veränderung nicht festgestellt werden (unveröffentlichte Daten des Referenten).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Sowohl für ergotaminhaltige Präparate als auch für Triptane gibt es eine Reihe von Berichten über kardiovaskuläre Ereignisse. Dabei konnte ein kausaler Zusammenhang für die Triptane bis heute nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden; die in den Studien signifikant gehäuft auftretenden klassischen "Brustnebenwirkungen" der Triptane (Engegefühl, Druck etc.) sind wahrscheinlich nicht kardiogen, sondern Motilitätsstörungen des Ösophagus. Für ergotaminhaltige Präparate ist dagegen klinisch wesentlich eindeutiger belegt, daß sie zu Herzinfarkten führen können. Auch die pharmakologischen Profile der Substanzen sprechen dafür, daß Herzinfarkte - wenn überhaupt - eher durch ergotaminhaltige Präparate als durch Triptane ausgelöst werden, da diese eine längere vasokonstriktorische Wirkung im Koronarmodell haben (MaassenVandenBrink et al. 1998).

Zentrale Nebenwirkungen
Dauergebrauch von ergotaminhaltigen Präparaten führt zu einer Verlangsamung der cerebralen Verarbeitungszeit und der Reaktionszeit, die auch durch einen Entzug nicht vollständig reversibel ist (Evers et al. 1999). Triptane zeigen diese Nebenwirkung nicht (Evers et al.1995), wobei jedoch darauf hingewiesen werden muß, daß Langzeitbeobachtungen über zentrale Nebenwirkungen durch Triptane noch nicht vorliegen.



Ökonomische Aspekte
Ergotaminhaltige Präparate sind als Einzeldosis sehr viel billiger als Triptane und nur unwesentlich teurer als einfache Analgetika (Einzeldosis je nach Applikationsform ca. zwischen 0,50 und 2,- DM für Ergotamine und ca. 20,- und 74,- DM für Triptane). Dies berücksichtigt natürlich nur die Gabe des Medikaments in der einzelnen Attacke. Perspektivisch muß daran gedacht werden, daß Ergotamine schneller zu einer Abhängigkeit und zu stärkeren Nebenwirkungen führen (mit den Konsequenzen der Kosten für Entzugsbehandlung und Behandlung von Nebenwirkungen einschließlich des Produktivitätsausfalls). Auch eine zusätzliche prophylaktische Behandlung relativiert die Kosten in diesem Zusammenhang nicht automatisch, da hier auch die Wirksamkeit der einzelnen Präparate mit berücksichtigt werden muß. Aus volkswirtschaftlicher Perspektive (Kosten-Nutzen-Analyse) war in einer kanadischen Studie der Einsatz von oralem Sumatriptan im Vergleich zu ergotaminhaltigen Präparaten gerechtfertigt (Evans et al. 1997).

Schlußfolgerung
Sowohl in der Routinebehandlung von akuten Migräneattacken als auch in der Notfallsituation gibt es für ergotaminhaltige Präparate keine medizinische Indikation. In der Abwägung Wirksamkeit versus Nebenwirkungen sprechen alle medizinischen Argumente für ein zweistufiges Schema der Bahandlung akuter Migräneattacken mit einfachen Analgetika plus Adjuvantien wie Metoclopramid an erster Stelle und den Triptanen an zweiter Stelle; für die Notfallsituation können zusätzlich intravenöse Substanzen gegeben werden (Lysin-ASS, Nova-minsulfon). Auch das ökonomische Argument spricht nur vordergründig für ergotaminhaltige Präparate, da es im Gruppenvergleich zwischen allen Patienten, die Triptane einnehmen, und denjenigen, die Ergotamine einnehmen, zusätzlich die hohen Sekundärkosten für die Nebenwirkungen der Ergotamine berücksichtigen muß.

Patienten, die Migräneattacken subjektiv befriedigend und nebenwirkungsarm mit ergotaminhaltigen Präparaten behandeln können und die eine niedrige Einnahmefrequenz zeigen (d.h. ca. eine Einzeldosis pro Woche), sollten versuchsweise auf einfache hochdosierte Analgetika mit vorheriger Gabe von Adjuvantien eingestellt werden. Sollte dies subjektiv nicht befriedigend sein, sieht der Referent jedoch keine Notwendigkeit, diese Patienten auf Triptane umzustellen.

LITERATUR
  • Barenbrock M, Spieker C, Witta J, Evers S, Hoeks APG, Rahn KH, Zidek W. Reduced distensibility of the common carotid artery in patients treated with ergotamine. Hypertension 1996; 28: 115-119
  • Dahlöf C. Placebo-controlled clinical trials with ergotamine in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13: 166-171
  • Diener HC, Brune K, Gerber WD, Göbel H, Pfaffenrath V. Behandlung der Migräneattacke und Migräneprophylaxe. Dt Ärzteblatt 1997; 94: 3092-3102
  • Diener HC for the ASASUMAMIG Study Group. Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo in the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study. Cephalalgia 1999; 19: 581-588
  • Evans KW, Boan JA, Evans JL, Shuaib A. Economic evaluation of oral sumatriptan compared with oral caffeine/ergotamine for migraine. Pharmacoeconomics 1997; 12: 565-577
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  • Evers S, Schmidt F, Bauer B, Voss H, Grotemeyer KH, Husstedt IW. The impact of ergotamine-induced headache and ergotamine withdrawal on information processing. Psychopharmacology 1999; 142: 61-67
  • Evers S, Gralow I, Bauer B, Suhr B, Buchheister A, Husstedt IW, Ringelstein EB. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidmiologic study. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 201-206
  • Hakkarainen H, Quiding H, Stockman O. Mild analgesics as an alternative to ergotamine in migraine. A comparative trial with acetylsalicylic acid, ergotamine tartrate, and a dextropro-poxyphene compound. J Clin Pharmacol 1980; 20: 590-595
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  • Husstedt IW, Grotemeyer KH, Schlake HP. The effect of ergot derivates on the peripheral nervous system: clinical and neurophysiological investigations. In: Clifford Rose F (Ed). New advances in headache research. Smith-Gordon, London 1989: 159-164
  • Le Jeunne C, Gomez JP, Pradalier A, Titus i Albareda F, Joffroy A, Liano H, Henry P, Lainez JM, Geraud G. Comparative efficacy and safety of calcium carbasalate plus metoclopramide versus ergotamine tartrate plus caffeine in the treatment of acute migraine attacks. Eur Neurol 1999; 41: 37-43
  • Kangasniemi P, Kaaja R. Ketoprofen and ergotamine in acute migraine. J Intern Med 1992; 231: 551-554
  • MaassenVanDenBrink A, Reekers M, Bax WA, Ferrari MD, Saxena PR. Coronary side-effect potential of current and prospective antimigraine drugs. Circulation 1998; 98: 25-30
  • DMKG