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2. Migräne, Pathophysiologie


**** Noble-Topham SE, Dyment DA, Cader MZ, Ganapathy R, Brown JD, Rice GP, Ebers GC. Migraine with aura is not linked to the FHM gene CACNA1A or the chromosomal region, 19p13. Neurology 2002; 59:1099-1101

Zusammenfassung: Das FHM-Gen CACNA1A auf Chromosom 19p13 wurde immer wieder als mögliches Suszeptibilitätsgen für die Migräne mit Aura (MA) diskutiert. Hinweise hierfür sind u.a.:
1) Bei Familien mit Kopplung an den Chr. 19 Lokus finden sich neben Hemiparesen häufig auch andere Aurasymptome;
2) In einzelnen FHM-Familien fanden sich Mutationsträger mit reiner MA (ohne Hemiparese);
3) In FHM-Familien finden sich gehäuft Individuen mit MA (ohne Hemiparese).
Vor diesem Hintergrund untersuchten die Autoren in einem großen Kollektiv kanadischer Familien (n=64) mit jeweils zwischen zwei und 19 betroffenen MAPatienten (n=237) zwei Mikrosatelliten- Marker für den Chromosom 19p13-Lokus: D19S1150 (in Intron 7 von CACNA1A lokalisiert) sowie D19S558 (extragenisch). Die Auswertung der Genotypisierungs- Daten mit drei verschiedenen statistischen Ansätzen erbrachte übereinstimmend keine Hinweise für eine Rolle von CACNA1A bei der MA: bei einer parametrischen Kopplungsanalyse (unter Zugrundelegung eines autosomaldominanten Vererbungsmodus und Klassifizierung von MOIndividuen als „nicht betroffen“) ergaben sich für beide Marker und für zwei zusätzliche, das FHM-Gen flankierende Marker, stark negative Lod- Scores (auch bei getrennter Subgruppen-Analyse der zwei bzw. drei Generationen umfassenden Familien); selbst die isolierte Betrachtung einzelner Familien erbrachte kein positives Ergebnis. Der Befund ließ sich zusätzlich untermauern durch das ebenfalls negative Resultat einer nichtparametrischen Kopplungs- Analyse sowie durch einen Transmission Disequilibrium Test an insgesamt 79 Kernfamilien, bei dem sich hinsichtlich der Übertragung bestimmter Allele von betroffenen Eltern auf ihre betroffenen Kinder keine signifikanten Abweichungen von einem zufallsmäßigen Muster ergaben. Die Autoren schlussfolgern, dass in ihrem Kollektiv CACNA1A keine Bedeutung für MA zukommt, räumen jedoch die Möglichkeit einer genetischen Heterogenität der MA ein.

Kommentar: Das Ergebnis von Noble- Topham steht im Gegensatz zu einer Reihe anderer Arbeiten, insbesondere zwei unabhängigen affected sib-pair Analysen (May et al. 1995, Terwindt et al. 2001) und einer klassischen Kopplungsarbeit (Nyholt et al. 1998). Ein direkter Vergleich mit diesen Untersuchungen ist nur eingeschränkt möglich: erstens, da es sich bei diesen Studien um Kollektive mit anderer geographischer / ethnischer Herkunft handelt; zweitens, da in diesen Studien sowohl MA- als auch MOIndividuen als betroffen klassifiziert wurden. Dennoch bleiben deutliche Limitationen dieser Arbeiten festzuhalten: das positive Ergebnis bei Terwindt und insbesondere May zeigte eine nur grenzwertige Signifikanz, in der Analyse von Nyholt koppelte nur eine (!) von vier untersuchten Familien auf Chr. 19p13. Demgegenüber sprechen für die aktuelle Arbeit von Noble-Topham u.a. die Größe des Kollektivs und die Anreicherung auf Familien mit MA (bei der MA wird im Vergleich zur MO von einer stärkeren genetischen Komponente ausgegangen). Auch der kombinierte Einsatz verschiedener sich ergänzender statistischer Modelle erhöht ohne Zweifel die Aussagekraft. Die Schlussfolgerung der Autoren erscheint somit durchaus berechtigt. Anderseits kann in Hinblick auf die genetische Heterogenität der MA (siehe die Vielzahl der kürzlich veröffentlichten Suszeptibilitätsloci : u.a. Carlsson et al. 2002, Lea et al. 2001, Wessman et al. 2001) nicht ausgeschlossen werden, dass CACNA1A zumindest für eine Subgruppe von Patienten doch eine Rolle spielt. Die Rolle des kürzlich publizierten zweiten FHM-Gens auf Chromosom 1 (ATP1A2; De Fusco et al. 2003) ist noch unklar. Hier sind weitere Studien zu erwarten. (MD)


***Bednarczyk EM, Wack DS, Kassab MY, Burch K, Trinidad K, Gona J. Brain bood flow in the nitroglycerin (NTG) model of migraine: measurement using positron emission tomography and transcranial Doppler. Cephalalgia 2002;22:749-757

Zusammenfassung: Die Arbeit der amerikanischen Arbeitsgruppe untersuchte das sogenannte „NTG-Modell“ im Kopfschmerz, indem sie 12 gesunde Probanden ohne Kopfschmerzanamnese mittels transcraniellem Doppler und quantitativem H2 15O PET untersuchten. Nach NTG-Applikation (i.v. Applikation in 3 verschiedenen Dosen) zeigte sich, dass Blutdruck und Puls stabil bleiben, während der (globale) cerebrale Blutfluß anstieg und die Blutflußgeschwindigkeit der A. cerebri media abfiel. Die Gabe von Sumatriptan hatte keinen Effekt auf diese Veränderungen. Zusätzlich zeigte sich nach Gabe von NTG ein signifikanter Anstieg des regionalen Blutflusses in den basalen intracraniellen Arterien und im Cingulum, während der regionale Blutfluß (rCBF) im occipitalen Cortex beidseits gegenüber der Voruntersuchung abfiel.

Kommentar: In den letzten Jahren wird zunehmend die Rolle von NO in der Pathophysiologie der Migräne diskutiert. Einer der Gründe, warum man ursprünglich auf die Rolle von NO kam, war die Tatsache, dass, allerdings mit zeitlicher Verzögerung, nach der Applikation des NO-Donors Nitroglycerin ein migräneähnlicher Schmerz bei Migränepatienten ausgelöst werden kann. Die initiale (und kurzfristige) Vasodilatation kann die Entwicklung eines sofortigen Kopfschmerzes (der bei vielen Menschen auftritt) eventuell erklären, nicht jedoch den mehrere Stunden später auftretenden migräneähnlicher Schmerz (der nur bei Migränepatienten auftritt). Die Autoren wählten bewusst und sorgfältig gesunde Probanden ohne Kopfschkerzanamnese und stellten sogar sicher, dass kein Verwandter ersten Grades an Migräne leidet. Insofern sollte nur das Model an sich, nicht die Migräne untersucht werden. Bezüglich des globalen cerebralen Blutflusses war ein überraschender Befund, dass sich dieser noch 30 Minuten nach Infusionsende nachweisen ließ, was auf Grund der kurzen Halbwertszeit von NTG nur mit einem aktiven Metaboliten erklären lässt. Während die auffällig symmetrische, bioccipitale regionale Deaktivierung (die formal in der Nähe des visuellen Assoziationskortex liegt) vermutlich ein Artefakt ist, tritt die Aktivierung des Cingulums zeitgleich mit dem (Nitroglycerin-) Kopfschmerz auf, den alle Probanden erlebten. Am interessantesten sind dagegen die hoch signifikante regionale Steigerung des rCBF in der Gegend der basalen großen Hirnarterien, welche exzellent zu früheren Veröffentlichungen passen, in denen eine Gefäßerweiterung der Carotis interna sowohl im akuten Clusterkopfschmerz, als auch im experimentellen Gesichtsschmerz gezeigt werden konnte. Die Autoren gehen darauf nicht wesentlich ein, zeigen jedoch zweifelsfrei, dass eine intracranielle Gefäßweitstellung nicht mit Migräneschmerz einhergehen muss. Im Umkehrschluss braucht eine Migräneattacke nicht zwingend eine Veränderung im Gefäßdiameter. Und ohne es zu wissen, widerlegen die Autoren auch gleich noch ein Axiom der H2 15O PETBildgebung: das nämlich jede Aktivierung das Korrelat synaptischer Aktivität sein muss. (MAY)




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