Kopfschmerz-News

**Demirkaya S, Vural O, Dora B, Topçuoglu MA. Efficacy of intravenous magnesium sulfate in the treatment of acute migraine attacks. Headache 2001;41:171-177

Zusammenfassung: In früheren Untersuchungen war mit Hilfe der Kernspinspektroskopie nachgewiesen worden, dass bei Migränepatienten während der Attacke ein relativer Magnesiummangel, wahrscheinlich im Bereich der Mitochondrien, existiert. Der Nachweis gelang sowohl im Bereich des Kortex wie im Bereich der Muskulatur. Die türkischen Autoren führten daher eine Studie durch, in der sie in einer randomisierten einfach blinden plazebokontrollierten Studie 30 Patienten mit mittelschweren oder schweren Migräneattacken, entweder 1 g intravenöses Magnesiumsulfat oder Plazebo gaben. Patienten in der Plazebogruppe, die nach 30 Min. noch keine Besserung der Kopfschmerzen erreicht hatten, erhielten ebenfalls Magnesium. Die Erfassung der Kopfschmerzen und Begleitsymptome erfolgten unmittelbar nach der Behandlung, nach 30 Min. und nach 2 Std. In der Behandlungsgruppe waren 86.6% (13 Patienten) nach 30 Min. kopfschmerzfrei. Bei allen Patienten verschwanden die Begleiterscheinungen der Migräne. In der Plazebogruppe sprach nur 1 von 15 Patienten an. Die Patienten in der Plazebogruppe erhielten dann ebenfalls Magnesium. Bei 14 der 15 Patienten konnte dadurch die Attacke beendet werden. Bei einem Patienten nahmen die Kopfschmerzen lediglich ab. Bei fast allen Patienten in der Magnesiumgruppe kam es zu brennenden Missempfindungen im Gesicht und Nacken. Bei vier Patienten kam es zu einem leichten Blutdruckabfall.

Kommentar: Die türkischen Autoren zeigen in einer kleinen Studie, die leider nicht doppelblind war, dass 1 g Magnesiumsulfat, intravenös gegeben, eine gute Wirkung bei der Migräne hat. Leider wurde der Spontanverlauf der Migräneattacke in der Plazebogruppe nicht weiter verfolgt, so dass nicht ermessen werden kann, wie groß der Behandlungseffekt wirklich ist. Da die Patienten in der Verumgruppe praktisch alle Nebenwirkungen hatten, ist auch nicht auszuschließen, dass sie durch die Nebenwirkungen entblindet waren und daher einen höheren Behandlungseffekt aufwiesen als normalerweise zu erwarten gewesen wäre. Bevor die Behandlung mit intravenösem Magnesium in die Akuttherapie der Migräne eingeführt wird, sind weitere große Studien mit hohen Patientenzahlen im doppelblinden Studiendesign notwendig. (HCD)

****Cabarrocas X, Esbri R, Peris F, Ferrer P. Long-term efficacy and safety of oral almotriptan: Interim analysis of a 1-year open study. Headache 2001;41:57-62

Zusammenfassung: Almotriptan, im Handel als Almogram, wurde entwickelt, mit dem Ziel, eine Substanz zu finden, die eine mindest ebenso gute Wirksamkeit wie Sumatriptan hat, aber nach Möglichkeit ein besseres Nebenwirkungsprofil. In der vorliegenden Studie werden über die 6-Monatsdaten einer Langzeitstudie berichtet, in die insgesamt 800 erwachsene Migränepatienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren eingeschlossen wurden. Die Patienten durften beliebig viele Migräneattacken mit 12.5 mg Almotriptan behandeln, wobei eine zweite Dosis erlaubt war, wenn die Kopfschmerzen innerhalb von 24 Std. wieder auftraten. Ziel der Studie war, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Almotriptan über einen längeren Verlauf zu untersuchen. Im Mittel behandelten die Patienten 14 Migräneattacken. 5.823 der Attacken waren mittelschwer, 3.566 Attacken waren schwer und 782 waren leicht. Nach zwei Stunden kam es bei 81% der behandelten Migräneattacken zu einer Besserung der Kopfschmerzen. 56% der Patienten waren zwei Stunden nach Einnahme schmerzfrei. Über eine Vielzahl von Nebenwirkungen wurde berichtet, wobei fast alle keinen Zusammenhang mit der Studienmedikation hatten (wie beispielsweise Rückenschmerzen oder Bronchitis). Von den Nebenwirkungen, bei denen ein Bezug zur Studienmedikation möglich war, wurden in abnehmender Reihenfolge berichtet: Müdigkeit, Benommenheit, depressive Stimmungslage, Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Angst und Engegefühl im Bereich des Halses. Die Prozentzahlen dieser Nebenwirkungen lagen zwischen 2 und 10%. 11 Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Kommentar: Die hier vorliegende Studie belegt die gute Wirksamkeit von Almotriptan zur Behandlung akuter Migräneattacken. Einschränkend muss allerdings bemerkt werden, dass an Langzeitstudien natürlich nur solche Patienten teilnehmen, bei denen die Substanz anfangs wirksam ist. Alle anderen brechen die Studienteilnahme ab. Dasselbe gilt für Nebenwirkungen. Hier werden nur Patienten in der Studie verbleiben, die leichte oder keine Nebenwirkungen haben. Dessen ungeachtet ist die Zahl der Nebenwirkungen, die auf die Medikamenteneinnahme zu beziehen sind, gering und die Nebenwirkungen war jeweils leicht. Es entzieht sich allerdings dem Referenten, warum jetzt bereits über 6-Monatssicherheitsdaten berichtet werden, wenn die Studie von vornherein auf eine Beobachtungsdauer von 12 Monaten angelegt war. Negativ fällt auf, dass alle Autoren von der Firma stammen, die Almotriptan herstellt. Es wäre sicher wünschenswert gewesen, wenn ein unabhängiger Autor die Möglichkeit gehabt hätte, die Daten zu analysieren und bei der Publikation mitzuwirken. (HCD)

*** Göbel H, Heinze A, Heinze-Kuhn K, Lindner V. Efficacy and tolerabiltiy of rizatriptan 10 mg in migraine: experience with 70.527 patient episodes. Headache 2001;41:264-270

Zusammenfassung: Eine Vielzahl plazebo-kontrollierter Studien und Vergleichsstudien mit anderen Triptanen haben gezeigt, dass Rizatriptan in einer Dosis von 10 mg eine effektive Substanz zur Behandlung akuter Migräneattacken ist. Dessen ungeachtet besteht der Nachteil, dass alle klinischen Studien an hochselektionierten Patientenpopulationen vorgenommen werden, die in der Regel von Kopfschmerzzentren behandelt werden. Informationen über die Wirksamkeit in der Praxis und möglichen Nebenwirkungen bei nichtselektionierten Patienten werden am besten durch sog. Phase IV-Studien gewonnen, in denen eine große Zahl von Patienten behandelt wird. Im vorliegenden Fall handelt es sich um eine offene Phase IV-Studie, die im Zeitraum zwischen 1998 und 1999 an 33.147 Patienten durchgeführt wurde. Dabei handelte es sich um 26.644 Frauen und 6.503 Männer. Die Patienten konnten zwischen 1 und 3 Migräneattacken mit 10 mg Rizatriptan behandeln. Ausgewertet werden konnten 70.527 Migräneattacken von 25.501 Patienten. Die meisten Patienten hatten ihre Migräneattacken zuvor medikamentös behandelt. 90% nahmen Analgetika ein, 60% Antiemetika und 1/3 Mutterkornalkaloide. Etwa 1/5 der Patienten hatten zuvor Triptane benutzt. Bei etwa der Hälfte der Patienten kam es innerhalb von zwei Stunden zum Abklingen der Migräneattacke. Bei jeweils 1/4 trat der Behandlungseffekt früher und bei einem weiteren Viertel später ein. Leider wurde nicht angegeben, wie häufig es innerhalb von zwei Stunden zu einer Besserung der Kopfschmerzen von mittelschweren oder schweren Kopfschmerzen zu leichten oder keinen Kopfschmerzen gekommen war. Bei 304 Patienten traten Nebenwirkungen auf. In abnehmender Reihenfolge waren dies: Benommenheit, Schwäche, Übelkeit, Herzklopfen, Engegefühl im Bereich der Brust und Parästhesien. Die meisten Patienten gaben bei einer Nachbefragung an, dass sie gerne die Behandlung mit Rizatriptan fortführen würden. Diejenigen, die dies nicht wünschten, äußerten dies überwiegend wegen Nebenwirkungen.

Kommentar: Die hier durchgeführte große Phase IV-Studie belegt die insgesamt gute Wirksamkeit von 10 mg Rizatriptan in der klinischen Praxis. Die angegebenen Daten zur Reproduzierbarkeit der Wirksamkeit sind allerdings unbrauchbar, da nicht individuell angegeben wurde, bei wie vielen der Patienten Rizatriptan bei 3/3 bzw. bei 2/3 Migräneattacken wirksam war. Ein Vergleich mit anderen Triptanen ist kaum möglich, da die hier verwendeten Erfolgskriterien nicht denen entsprechen, wie sie üblicherweise in Migränestudien verwendet werden. Die Studie zeigt, dass Rizatriptan gut vertragen wird. Diese Daten wurden prospektiv erhoben. Es hätte den Autoren allerdings gut angestanden, zu erwähnen, dass die Studie von der Firma MSD finanziert wurde. (HCD)

**** Cady RK, Lipton RB, Hall C, Stewart WF, O’Quinn S, Gutterman D. Treatment of mild headache in disabled migraine sufferers: Results of the Spectrum Study. Headache 2001;40:792-797

Zusammenfassung: Fast alle bisher durchgeführten klinischen Studien mit Triptanen setzten voraus, dass die Stärke der Kopfschmerzen zu dem Zeitpunkt, zu dem das Triptan gegeben wurde, mindestens mittelschwer oder schwer waren. Im Rahmen einer groß angelegten Studie, die die Wirksamkeit von Triptanen bei Patienten mit Migräne und bei der Behandlung von episodischem Spannungskopfschmerz bei Migränepatienten verglich, kam es zu einer ganzen Reihe von Protokollverletzungen, wobei 26 Migränepatienten eine Migräneattacke behandelten zu einem Zeitpunkt, als der Kopfschmerz gering war. Die selben Patienten behandelten 166 Migräneattacken, bei denen der Kopfschmerz mittelschwer oder schwer war. 87% der Attacken wurden mit 50 mg Sumatriptan behandelt. Die übrigen Attacken wurden mit Plazebo behandelt. Zwei Stunden nach der Einnahme waren 52% der Patienten, die ihre Attacken behandelt hatten, als der Kopfschmerz gering war, schmerzfrei (0% mit Plazebo) und 78% waren schmerzfrei vier Stunden nach der Einnahme. Wurden die Attacken zu einem Zeitpunkt behandelt, als die Kopfschmerzen mittelschwer oder schwer waren, betrug der Prozentsatz der Patienten, die nach zwei Stunden schmerzfrei waren 27% und nach vier Stunden 48%. Wurde Sumatriptan zu einem Zeitpunkt eingenommen, als die Kopfschmerzen gering waren, war auch die Rate wiederauftretender Kopfschmerzen geringer als wenn die Behandlung erfolgte, wenn die Kopfschmerzen schwer oder mittelschwer waren. Statistisch gesehen war der Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Sumatriptan und Plazebo bei der Behandlung leichter Migräneattacken allerdings nur nach vier Stunden Beobachtungszeit signifikant, was an den geringen Patientenzahlen liegt.

Kommentar: Dies ist die erste Publikation einer ganzen Reihe von Studien die demnächst publiziert werden, die zeigen, dass ein Triptan umso besser wirkt, je früher es bei der Migräneattacke eingenommen wird. Dies entspricht auch der klinischen Erfahrung beim Einsatz von Mutterkornalkaloiden. Der frühe Einsatz von Triptanen ist allerdings nur dann sinnvoll, wenn die Attacken selten sind. Bei häufigen Migräneattacken kommt es sonst relativ schnell zu einer zu häufigen Einnahme des entsprechenden Triptans und zur Entwicklung medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerzen. (HCD)

***** Welch KMA, Mathew NT, Stone P, Rosamond W, Saiers J, Gutterman D. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000;20:687-695

Zusammenfassung: Sumatriptan wurde im Jahr 1991 erstmals zur Behandlung akuter Migräneattacken zugelassen. Daher liegen für Sumatriptan auch die meisten Erfahrungen über Nebenwirkungen und mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen vor. In der hier vorliegenden Arbeit werden Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie Nebenwirkungsmeldungen aus der ganzen Welt zum Einsatz von Sumatriptan zusammengefasst. Der Erhebungszeitraum erstreckt vom Jahr 1988 bis 1998. Die Datenbasis klinischer Studien umfasst 88.000 Migränepatienten, die etwa 300.000 Migräneattacken mit Sumatriptan behandelten sowie 236 Mill. behandelte Migräneattacken bei 9 Millionen Patienten. Die letzteren Daten sind geschätzt und beziehen sich auf Verschreibungen von Sumatriptan. Bei der Injektion von 6 mg Sumatriptan sind die häufigsten Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge Kribbelparästhesien (14%), Wärmegefühl (12%) unsystematischer Schwindel (12%) und brennende Mißempfindungen (8%). Bei der oralen Gabe von Sumatriptan sind die häufigsten geklagten Nebenwirkungen Parästhesien, Wärme- oder Kältegefühl und Engegefühl im Bereich von Brust, Hals und Kiefergelenken. Bei Sumatriptan-Nasenspray steht ein unangenehmer Geschmack ganz im Vordergrund (für den Leser der Originalarbeit: in Tabelle 1 sind die Überschriften für Sumatriptan-Tabletten und -Nasenspray vertauscht).

Da am Anfang nach der SumatriptanInjektion häufig über ein Engegefühl im Bereich der Brust geklagt wurde, kam zunächst der Verdacht auf, dass es sich hier möglicherweise um eine Konstriktion von Koronararterien handeln könnte. Diese Vermutung konnte durch eine Reihe von angiographischen und positronenemissionstomographischen Untersuchungen ausgeschlossen werden. In Langzeitstudien bei wiederholter Gabe von Sumatriptan waren die Nebenwirkungen deutlich geringer und seltener als bei erstmaliger Gabe. Nur sehr wenige Patienten brachen in den Langzeitstudien die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Am bedeutsamsten sind Nebenwirkungsmeldungen aus der klinischen Praxis. In den klinischen Studien werden meist Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen von vornherein ausgeschlossen. Die höchste Zahl schwerwiegender kardio-vaskulärer Ereignisse wurden in den Jahren 1993 und 1994 beschrieben. Der Löwenanteil bezog sich auf die subkutane Injektion von Sumatriptan. In der Folgezeit hatten offenbar sowohl verschreibende Ärzte wie Patienten mehr Erfahrungen im Umgang mit der Substanz, insbesondere mit den Kontraindikationen und die Zahl schwerwiegender Nebenwirkungen nahm beispielsweise im Jahr 1998 ab auf eine Zahl von 16 mit der Sumatriptan-Injektion und 11 mit Sumatriptan-Tabletten. Bei einer Halbwertzeit von 20 Min. muss allerdings kritisch angemerkt werden, dass nur Ereignisse, die innerhalb von 12 Std. nach Applikation der Substanz auftreten, kausal mit der Gabe von Sumatriptan verknüpft werden können. Bei fast allen Patienten, bei denen es innerhalb von drei Stunden nach der Gabe von Sumatriptan zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis kam, hatten entweder eine nachgewiesene koronare Herzerkrankung oder eine Vielzahl vaskulärer Risikofaktoren mit dem späteren Nachweis einer koronaren Herzkrankheit. Bis zum Dezember 1998 wurden insgesamt über 92 kardiovaskuläre und 10 Todesfälle durch neurologische Erkrankungen berichtet. In den meisten Fällen bestand allerdings ein Zeitintervall zwischen Applikation der Substanz und Eintritt des Todes, dass zu lang war, um einen kausalen Zusammenhang herzustellen.

Kommentar: Es ist sehr begrüßenswert, dass in der vorliegenden Arbeit, Ärzte, die Sumatriptan verschreiben, umfassend und kritisch über das Gefahrenpotential von Sumatriptan unterrichtet werden. Rückwirkend ist es sicher so, dass anfangs aus Unerfahrenheit das Nebenwirkungsrisiko überschätzt wurde. Die relative Sicherheit der Substanz sollte allerdings unter keinen Umständen dazu verleiten, Sumatriptan bei Risikopatienten einzusetzen, d.h. bei solchen mit nachgewiesener arterieller Verschlußkrankheit, koronarer Herzerkrankung oder bei Patienten nach TIA und Schlaganfall. Dies gilt insbesondere auch für ältere Patienten mit multiplen vaskulären Risikofaktoren. Werden diese Ausschlußkriterien beachtet, ist Sumatriptan eine sichere Substanz, wobei die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen insgesamt dann sehr gering ist. (HCD)

**** Källén B, Lygner PE. Delivery outcome in women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001;41:351-356

Zusammenfassung: Triptane sind weiterhin in der Schwangerschaft kontraindiziert. Einige Schwangerschaftsregister, wie auch das große prospektive Register der Fa. Glaxo SmithKline, ergeben bisher aber keine Hinweise dafür, dass Sumatriptan vermehrt zu Missbildungen führt, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird. Die hier vorliegende Studie benutzt das schwedische Schwangerschaftsregister, dass zunächst anamnestische und klinische Daten sowie dazu eingenommene Medikamente in der 10.-12. Woche der Schwangerschaft erfasst sowie alle Daten zur Geburt. Für die hier vorliegende Studie wurde der Zeitraum zwischen 1995 und 1999 gewählt. Insgesamt 900 Frauen berichteten, dass sie während der Frühschwangerschaft Migränemittel eingenommen hatten. Am häufigsten (634mal) wurde Sumatriptan eingenommen, ansonsten Mutterkornalkaloide entweder als Monosubstanz oder Kombinationspräparate. Von den insgesamt 905 Kindern, die im Rahmen der Untersuchung geboren wurden, hatten 28, das entspricht 3.1%, angeborene Missbildungen. Die 658 Kinder, die mit Sumatriptan in Berührung gekommen waren, hatten eine Missbildungsrate von 2.7%. Die übliche Missbildungsrate in Schweden beträgt 3.6%. Es gab eine Tendenz, dass Kinder von Müttern, die in der Frühschwangerschaft Sumatriptan eingenommen hatten, ein etwas geringeres Geburtsgewicht hatten und etwas früher geboren wurden. Der Unterschied zur Kontrollpopulation war allerdings statistisch nicht signifikant.

Kommentar: Dies ist insgesamt die vierte Studie, die nachweist, dass die Einnahme von Sumatriptan in der Frühschwangerschaft weder zu vermehrten Missbildungen noch zu Veränderungen des Geburtsgewichts führt. Diese Information ist sehr beruhigend für alle Frauen mit Migräne, die zu einem Zeitpunkt Sumatriptan eingenommen hatten, als sie noch nicht wussten, dass sie schwanger waren. Trotz dieser positiven Information sollte Sumatriptan während der Schwangerschaft nach Möglichkeit vermieden werden, bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen. Ob die hier gewonnenen positiven Ergebnisse auf andere Triptane übertragen werden können, ist im Moment nicht bekannt, da entsprechende Daten zur Einnahme anderer Triptane in der Frühschwangerschaft bisher nicht vorliegen. (HCD)