online gestellt: Juni 2000

Therapieempfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft


Therapie der Migräneattacke und Migräneprophylaxe

Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG)
in Kooperation mit der Kommission "Schmerztherapie" der deutschen Gesellschaft füür Neurologie (DGN)

Autoren



Zusammenfassung
Die Inzidenz der Migräne beträgt 6-8% für Männer und 12-14% für Frauen. Die Attacken gehen mit pulsierenden, pochenden, halbseitigen Kopfschmerzen und vegetativen Begleiterscheinungen einher. Bei ca. 15% der Patienten kommt es vor den Kopfschmerzen zu einer Aura, meist mit visuellen Symptomen. Leichte und mittelschwere Migräneattacken werden mit der Kombination eines prokinetischen Antiemetikums wie Metoclopramid oder Domperidon und einem ausreichend dosierten Analgetikum (Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac) behandelt. Mittelschwere und schwere Migräneattacken werden mit den modernen 5-HT1B/D-Rezeptoragonisten ("Triptane") behandelt. Die Kombination eines Antiemetikums und Ergotamintartrat ist weniger wirksam als die "Triptane". Patienten mit häufigen oder schweren Migräneattacken benötigen eine medikamentöse und nicht-medikamentöse Prophylaxe. Medikamente der ersten Wahl sind die Beta-Rezeptorenblocker Metoprolol oder Propranolol und der Kalziumantagonist Flunarizin. Substanzen der zweiten Wahl sind Valproinsäure und nicht-steroidale Antirheumatika. Bei den nichtmedikamentösen Therapien sind multimodale Therapieansätze, die Techniken der progressiven Muskelrelaxation, kognitive Techniken, Stress- und Reizverabreitungstraining und Schmerzbewältigungstechniken verbinden, sowie die Sporttherapie (aerobes Ausdauertraining) wirksam.

Summary
The incidence of migraine is 6-8% for men and 12-14% for women. Migraine attacks lead to pulsating and throbbing hemicrania with autonomic disturbances. Up to 15% of patients suffer from migraine with aura with visual disturbances prior to headache. Mild to moderate attacks are treated with antiemetics (metoclopramide or domperidone) in combination with analgesics (aspirin, paracetamol, ibuprofen, naproxen, diclofenac). Moderate and severe attacks are treated with 5-HT1B/1D receptor agonists ("triptans"). Ergots in combination with antiemetics are less effective than triptans. Patients with frequent and severe attacks need medical and non-pharmacological migraine prophylaxis. Drugs of first choice are the betablockers metoprolol and propranolol and the calcium channel blocker flunarizine. Drugs of second choice are valproic acid and non-steroidal antiinflammatory drugs. Nonmedical treatment includes relaxation techniques combined with cognitive therapy, stress mamagement and sport therapy.

Einleitung
Die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft hat letztmals 1997 Therapieempfehlungen für die Behandlung der Migräne veröffentlicht (1). Seitdem sind mehrere neue 5-HT1B/1D-agonisten ("Triptane") zugelassen und zahlreiche Studien zur Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne publiziert worden. Die Therapieempfehlungen orientieren sich formal an den Kriterien der evidence-based medicine. Die Kategorien der Evidenz wurden von der Arzneimittelkommission der Deutschen črztekammer übernommen. Sie sind wie folgt definiert:


Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäqute, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäqute, valide klinische Studien (z.B. randomiserte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen kein sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.


Epidemiologie
Migräne ist eine der häufigsten Kopfschmerzformen. Etwa 6-8% aller Männer und 12-14% aller Frauen leiden unter einer Migräne (2). Vor der Pubertät beträgt die Häufigkeit der Migräne 4-5%. Jungen und Mädchen sind gleich häufig betroffen. Die höchste Inzidenz der Migräneattacken tritt zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr auf. In dieser Lebensphase sind Frauen dreimal häufiger betroffen als Männer. Migräneattacken sind bei Frauen auch meist länger und intensiver. Dies erklärt auch, warum Frauen in klinischen Studien zur Therapie der Migräne deutlich überrepräsentiert sind. Die Migränehäufigkeit ist bei fast allen bisher untersuchten Völkern der Erde gleich. Lediglich in China und Japan scheint die Migräneprävalenz etwas geringer zu sein.

Klinik
Bei der Migräne kommt es attackenweise zu heftigen, häufig einseitigen pulsierend-pochenden Kopfschmerzen, die bei körperlicher Betätigung an Intensität zunehmen. Bei einem Drittel der Patienten bestehen holokranielle Kopfschmerzen. Die einzelnen Attacken sind begleitet von Appetitlosigkeit (fast immer), Übelkeit (80%), Erbrechen (40-50%), Lichtscheu (60%) und Lärmempfindlichkeit (50%) und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen (10%). Wenn die Kopfschmerzen einseitig sind, können sie innerhalb einer Attacke oder von Attacke zu Attacke die Seite wechseln. Die Kopfschmerzen beginnen häufig im Nacken und es wird deswegen fälschlicherweise angenommen, daß die Halswirbelsäule einen kausalen Bezug zur Migräne hat. Die Kopfschmerzen breiten sich dann über die Kopf- und Schläfenregion bis in das Gesicht aus. Die Dauer der Attacken beträgt zwischen 4 und 72 Stunden (3). Bei Kindern können Migräneattacken auch fast ausschließlich mit heftiger Übelkeit, Erbrechen und Schwindel einhergehen (4).

Bei etwa 10-15% der Patienten tritt vor der eigentlichen Kopfschmerzphase, seltener während der Kopfschmerzphase, eine Periode mit neurologischen Reiz- und Ausfallserscheinungen auf, die als Migräneaura bezeichnet wird. Früher wurde diese Migräneform als Migraine accompagnÈe oder klassische Migräne bezeichnet. Die meisten Patienten leiden unter Reiz- und Ausfallssymptomen des visuellen Cortex mit unsystematischen Sehstörungen, der Wahrnehmung von Lichtblitzen und Fortifikationen (gezackte Lichtlinien) und Gesichtsfelddefekten. Zusätzlich zu den Sehstörungen kann es zu Sensibilitätsstörungen, Paresen, Sprech- oder Sprachstörungen, Schwindel und Gleichgewichtsstörungen kommen. Typisch für die Migräneaura ist, daß sich die Symptome über einen Zeitraum von 10-20 min entwickeln und dann langsam wieder zurückbilden. Die Symptome lassen sich nicht zerebralen Gefässterritorien zuordnen. Anschließend beginnt die eigentliche Kopfschmerzphase. Selten kann es auch zu isolierten Auren ohne Kopfschmerzen kommen.

Unter einer menstruellen Migräne werden Migräneattacken verstanden, die ausschließlich oder fast ausschließlich in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Monatsblutung auftreten (5). Diese Attacken sind häufig länger als normale Migräneattacken.

Im natürlichen Verlauf nimmt die Häufigkeit und Schwere von Migräneattacken nach dem 45. Lebensjahr langsam ab. Dies hat nicht ausschließlich mit den Wechseljahren zu tun, da es auch bei Männern in diesem Alter zu einer Abnahme der Häufigkeit und Schwere der Migräneattacken kommt. Während der Schwangerschaft kommt es in ca. 60-80% der Fälle ab Ende des dritten Monats zu einer Abnahme der Migränefrequenz.

Genetik
Viele Zwillingsstudien wiesen bereits darauf hin, daß es sich bei der Migräne mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine Erbkrankheit handelt (6, 7). Für eine spezielle Sonderform der Migräne nämlich die familiär-hemiplegische Migräne, bei der es während der Migräneattacken im Rahmen der Aura zu einer fast kompletten halbseitigen Lähmung kommt, wurden Gendefekte auf dem Chromosom 19 und dem Chromosom 1 identifiziert (8-10). Das Gen auf dem Chromosom 19 codiert einen überwiegend cerebral exprimierten P/Q-Kalziumkanal, so daß anzunehmen ist, daß es sich bei der Migräne wie bei anderen intermittierenden neurologischen Erkrankungen wahrscheinlich um eine sog. Ionenkanalkrankheit handelt. Bei diesen Krankheiten kommt es zu vorübergehenden Funktionsstörungen von Ionenkanälen, die dann zu reversiblen neurologischen Ausfällen führen. Der Calciumkanal wird fast ausschließlich an Neuronen des zentralen Nervensystems exprimiert. Er hat seine höchste Dichte im Hirnstamm im Bereich schmerzmodulierender Systeme und im Bereich des Occipitalpols. Dies könnte erklären, warum Aurasymptome überwiegend visueller Natur sind. Die Chromosomenveränderung auf dem Chromosom 1 liegen nahe an einem Genlokus, der für die Funktion eines Natriumkanals wichtig ist. Inwieweit diese genetischen Veränderungen auch für die Migräne mit und ohne Aura eine Rolle spielen ist bisher ungeklärt (7, 11, 12).

Die Tatsache, daß bei der Migräne die Genetik eine wichtige Rolle spielt, erklärt auch, warum die Krankheit selbst nicht heilbar ist. Es ist lediglich möglich, akute Migräneattacken zu behandeln und bei häufigen Attacken eine wirksame Prophylaxe zu betreiben.

Triggerfaktoren
Hierbei handelt es sich um biologische Faktoren oder Umwelteinflüsse, die bei entsprechender innerer Reaktionsbereitschaft eine Migräneattacke auslösen können (aber nicht müssen) . Die meisten Patienten verwechseln allerdings Triggerfaktoren, welche die Migräneattacke anstoßen, mit den eigentlichen biologischen Ursachen der Migräne. Hormonschwankungen bei Frauen sind wesentliche Triggerfaktoren. Dies erklärt die Häufung von Migräneattacken während der Periode und während des Eisprungs. Bei Ersteinnahme von Hormonpräparaten entweder zur Empfängnisverhütung oder nach den Wechseljahren zur Behandlung von Beschwerden im Rahmen der Menopause oder zur Osteoporoseprophylaxe kann es zu einer Erstmanifestation der Migräne oder zu einer Verschlechterung einer vorbestehenden Migräne kommen. Im Verhaltensbereich sind čnderungen des Schlaf-, Wachrhythmus mögliche Triggerfaktoren, was zum Teil erklären könnte, warum die Migräne am Wochenende häufiger auftritt als unter der Woche. Umweltfaktoren wie Flackerlicht, Lärm, Aufenthalt in großer Höhe, Aufenthalt in Kälte und verqualmte Räume können möglicherweise Migräneattacken auslösen. Psychologische Faktoren sind Erwartungsangst, Streß und Entlastungsreaktionen nach Streß. Substanzen, die Migräneattacken auslösen können, sind Alkohol insbesondere in Form von Rotwein und sehr selten Nahrungsmittel wie bestimmte Käsesorten und Schokolade. Auch Schwankungen des Coffein-Spiegels bei regelmäßigem Coffeingenuß können zu Migräneattacken führen. Am häufigsten genannt, aber therapeutisch ohne Bedeutung sind Wettereinflüsse (13).

Diagnostik
Die Diagnose einer Migräne wird rein klinisch aufgrund der anamnestischen Angaben des Patienten gestellt. Zur Diagnostik gehören eine gründliche neurologische und internistische Untersuchung und, wenn Zweifel an der Diagnose bestehen, bildgebende Diagnostik wie ein Computertomogramm (CT) oder in seltnen Fällen ein MRT(14). Im CT können fast alle symptomatischen Ursachen von Kopfschmerzen wie Tumoren, Blutungen, Liquorzirkulationsstörungen oder vaskuläre Malformationen sichtbar gemacht werden. Besteht die Migräne seit langem, sind die Attacken typisch und hat sich die Attackenfrequenz und -schwere nicht geändert, besteht keine Indikation für die Durchführung von Computertomographie oder Kernspintomographie. Die Indikation zur Durchführung einer Kernspintomographie besteht nur wenn eine Sinusvenenthrombose, eine Dissektion, eine Vaskulitis, ein Angiom oder eine mitochondriale Encephalopathie als Ursache von Kopfschmerzen vermutet werden. Das Elektroenzephalogramm zeigt bei vielen Migränepatienten eine paroxysmale oder generalisierte Dysrhythmie. Diese Veränderungen finden sich auch im beschwerdefreien Interval und sind nicht spezifisch und beweisend.

Therapie der Migräneattacke
Erfolgskriterien für eine erfolgreiche Behandlung einer Migräneattacke ist eine Besserung der Kopfschmerzen von schwer oder mittelschwer auf leicht oder Kopfschmerzfrei innerhalb zwei Stunden nach Applikation des entsprechenden Präparates (15) und eine reproduzierbare Wirkung bei 2 von 3 Migräneattacken.

Empfehlung:
  1. Die 5-HT1B/1D-agonisten Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan und das in Deutschland wahrscheinlich Ende 2000 erhältliche Eletriptan sind die Substanzen mit der besten Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken.
  2. Mutterkornalkaloide sind bei Migräne wirksam. Allerdings ist die Wirksamkeit in prospektiven Studien schlecht belegt.
  3. Analgetika und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) sind bei der Behandlung der Migräne wirksam.
  4. Die Wirksamkeit nichtmedikamentöser Verfahren wurde in kontrollierten Studien kaum untersucht.

  5-HT1B/1D-agonisten
Die Serotonin-5-HT1B/1D Rezeptoragonisten (Tabelle 1) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Eletriptan sind spezifische Migränemittel, die beim Spannungskopfschmerz unwirksam sind. Eletriptan wird wahrscheinlich Ende 2000 in Deutschland zugelassen werden. Alle Triptane haben ihre Wirkung in grossen Placebo-kontrollierten Studien belegt. Für Sumatriptan gibt es auch Vergleichsstudien zu Acetylsalicyclsäure (16, 17) und Ergotamin (18). Sumatriptan steht in oraler Form (50; 100 mg), als Zäpfchen (25 mg), als Nasenspray (10, 20 mg) und für die subkutane Gabe (6 mg) zur Verfügung (19, 20). Die anderen Triptane stehen nur in oraler Form zur Verfügung. Rizatriptan und Zolmitriptan sind auch als Schmelztablette verfügbar. Schmelztabletten bieten keinen rascheren Wirkungseintritt, sind aber komfortabler in der Einnahme. Triptane wirken im Gegensatz zu Ergotamintartrat zu jedem Zeitpunkt innerhalb der Attacke, d.h. sie müssen nicht notwendigerweise unmittelbar zu Beginn der Attacke genommen werden. Sie wirken anders als Mutterkornalkaloide auch auf die typischen Begleiterscheinungen der Migräne nämlich Übelkeit und Erbrechen und reduzieren signifikant die Einnahme von Schmerzmitteln.

Ein Problem aller Migränemittel ist, daß bei lange dauernden Migräneattacken gegen Ende der pharmakologischen Wirkung die Migränekopfschmerzen wieder auftreten können (sog. "headache recurrence" oder secondary treatment failure). Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von kein Kopfschmerz oder leichte Kopfschmerzen auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme. Dieses Problem ist bei den Triptanen ausgeprägter als bei Ergotamintartrat oder bei Acetylsalicyclsäure. So kommt es bei etwa 40% der Patienten nach subkutaner Gabe und bei 30-40% nach oraler Gabe von Sumatriptan zu einem Wiederauftreten der Kopfschmerzen, wobei dann eine zweite Gabe der Substanz wieder wirksam ist (21). Ist die erste Gabe eines Triptans unwirksam, ist es sinnlos, in derselben Migräneattacke eine zweite Dosis zu applizieren. Die subkutane Anwendung von Sumatriptan ist indiziert, wenn initial bereits Erbrechen oder Durchfall bestehen und so weder Tabletten noch Zäpfchen eingenommen werden können oder wenn aus beruflichen Gründen ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist. Dosierungen der Triptane, Nebenwirkungen und Kontraindikationen können der Tabelle 1 entnommen werden. Sumatriptan kann wie Ergotamin zu medikamenteninduzierten Kopfschmerzen führen (22, 23). Dies gilt auch für die Zolmitriptan und Naratriptan (24). Für Rizatriptan gibt es diesbezüglich noch keine publizierten Daten. Triptane sollten an nicht mehr als 10 Tagen im Monat eingesetzt werden. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen (Myokardinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall) wurden bei der Applikation von Sumatriptan in einer Häufigkeit von 1:1.000.000 beobachtet (25). Bei fast allen Patienten lagen entweder eindeutige Kontraindikationen vor (z.B. vorbestehende koronare Herzkrankheit) oder die Diagnose Migräne war falsch. Für die anderen Triptane gibt es noch keine publizierten Daten. Da das Potential koronare Arterien zu kontrahieren für alle Triptane gleich ist, ist für die anderen Triptane mit einer ähnlichen Inzidenz lebensbedrohlicher Nebenwirkungen zu rechnen (orale Applikationsformen haben aber ein geringeres Risiko als die subctuane Gabe).

Vergleich der "Triptane"
Der Zeitpunkt bis zum Erreichen der Maximalkonzentration im Plasma (tmax), der über die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts entscheidet, ist mit 10 Minuten am kürzesten für die subkutane Gabe von Sumatriptan. Zolmitriptan und Naratriptan haben die längsten Zeiten bis zum Erreichen der t max. Von den oralen Applikationsformen werden Rizatriptan und Eletriptan am raschesten resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit ist am kürzesten für Sumatriptan. Dies hat aber offenbar keine wesentlichen Auswirkungen auf die Wirkungsdauer bzw. auf die Zeit bis zum Wiedereintreten der Kopfschmerzen (26-28). Die Bioverfügbarkeit ist erwartungsgemäß bei der subkutanen Anwendung von Sumatriptan mit 96% am höchsten. Die Bioverfügbarkeit von Zolmitriptan (ca 40-46%), Naratriptan (63-74%), Rizatriptan (40-45%) und Eletriptan (ca 50%) ist deutlich höher als die von oralem Sumatriptan (ca 14%).

Die Besserung der Kopfschmerzen nach zwei Stunden, der wichtigste Parameter klinischer Studien für die Wirksamkeit von Migränemitteln ist am höchsten bei der subcutanen Applikation von Sumatriptan (29). Der Sumatriptan-Nasenspray (30) ist ebenso wirksam wie das Sumatriptan-Zäpfchen (31). 25 mg Sumatriptan oral sind weniger wirksam als 50 und 100 mg, haben aber auch weniger Nebenwirkungen (32). Naratriptan (2,5 mg) ist weniger wirksam als Sumatriptan, hat aber auch weniger Nebenwirkungen (33, 34). Der Wirkungseintritt von Naratriptan ist im vergleich zu den anderen Triptanen verzögert. Im mittleren Wirkungsbereich liegen Rizatriptan 5 mg und Zolmitriptan 2,5 mg (35-37).   Rizatriptan 10 mg ist etwas wirksamer als 100 mg Sumatriptan (38-41). Eletriptan ist in Dosierungen von 40 und 80 mg das effektivste orale "Triptan", hat bei 80 mg aber auch die meisten Nebenwirkungen (42-44). Die Ergebnisse einer Metaanalyse für den Parameter "Kopfschmerzfrei nach 2 Stunden" sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
  Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Kopfschmerzen liegt bei den verschiedenen Triptanen zwischen 24% und 40% (Tabelle 3). Insgesamt ergibt sich eine Tendenz dahingehend, daß wirksamere Arzneimittel eher zu einem Wiederauftreten der Kopfschmerzen führen (Ausnahme: Eletriptan).

Zusammengefaßt besteht für Sumatriptan die längste Erfahrung sowie die größte Variationsbreite in der Applikationsart und Dosis. Die initiale Dosis sollte 50 mg betragen. Naratriptan ist weniger wirksam, hat aber auch weniger Nebenwirkungen als Sumatriptan. Es eignet sich daher für Patienten, die nach Sumatriptan unter ausgeprägten Nebenwirkungen (z.B. thorakales Engegefühl) leiden. Zolmitriptan ist bei einem Teil der Patienten wirksam, die nicht auf Sumatriptan ansprechen. Rizatriptan (10 mg) und Eletriptan (80 mg) sind etwas besser und rascher wirksam als Sumatriptan. Patienten, die eine Migräneprophylaxe mit Propranolol erhalten, dürfen nur mit 5 mg Rizatriptan behandelt werden. Im Mittel kann bei >70% der Patienten nach 2 Stunden eine deutliche Besserung der Kopfschmerzen erreicht werden. Etwa 30% der Patienten sind bei oraler Applikation nach 2 Stunden kopfschmerzfrei (50% bei der s.c. Gabe von Sumatriptan). Die Konsistenz der Wirkung beträgt 70% (wirksam bei 2 von 3 Migräneattacken).

Mutterkornalkaloide
Es gibt nur sehr wenige prospektive Studien zum Einsatz der Mutterkornalkaloide bei der Migräne (45, 46). In allen Studien, in denen Triptane mit Mutterkornalkaloiden verglichen wurden, waren erstere signifikant besser wirksam (18, 47-50). Die Behandlung mit Ergotamintartrat sollten sehr langen Migräneattacken oder solchen mit multiplen "recurrences" vorbehalten bleiben. Patienten, die ihre Migräneattacken erfolgreich mit einem Mutterkornalkaloid behandeln können diese Akuttherapie beibehalten.   Die gehäufte Einnahme von Ergotamin oder Dihydroergotamin kann zu Dauerkopfschmerzen führen, die in ihrer Charakteristik kaum von den Migränekopfschmerzen zu differenzieren sind (51). Daher muss die Einnahmefrequenz auf 10-12/Monat begrenzt werden. Da die orale Resorption von Ergotamin schlecht und variabel ist, sollte es als Zäpfchen in einer Dosis von 2 mg verordnet werden (Tabelle 4). Dihydroergotamin (DHE) wird nach oraler Gabe noch schlechter resorbiert als Ergotamin und eignet sich daher am besten zur parenteralen Behandlung akuter Migräneattacken. Ergotamin und DHE sollten als Monosubstanzen und nicht wie in Deutschland üblich als Mischpräperate gegeben werden.

  Antiemetika und Analgetika
Die meisten Patienten leiden während der Migräneattacke unter gastrointestinalen Symptomen. Die Gabe von Antiemetika wie Metoclopramid oder Domperidon (Tabelle 5) bessert nicht nur die vegetativen Begleitsymptome, sondern führt über eine Wiederanregung der zu Beginn der Migräneattacke zum Erliegen gekommenen Magenperistaltik zu einer besseren Resorption und Wirkung von Analgetika (52). Metoclopramid hat auch eine therapeutische Wirkung auf die Kopfschmerzen (52, 53).

  Azetylsalizylsäure (ASS) (54, 55), Ibuprofen (56, 57) und Paracetamol sind die Analgetika erster Wahl bei leicht- und mittelgradigen Migränekopfschmerzen (Tabelle 6). Die Studien zu den Analgetika entsprechen meistens nicht den Anforderungen, die an moderne Studiendesigns gestellt werden. Die Kombination von ASS, Paracetamol und Coffein wurden in den USA untersucht und war wirksamer als Placebo (58). Die optimale Dosis beträgt bei alleiniger oraler Anwendung für ASS und Paracetamol mindestens 1000 mg, für Ibuprofen 400-600 mg. Analgetika sollten bevorzugt nach der Gabe eines Antiemetikums in Form einer Brausetablette oder einer Kautablette eingenommen werden (schnellere Resorption). Lysinierte ASS in Kombination mit Metoclopramid ist fast genauso wirksam wie Sumatriptan (59). Paracetamol wird besser nach rektaler als nach oraler Gabe resorbiert (rektale Gabe bei initialer Übelkeit und Erbrechen). Nicht-steroidale Antirheumatika wie Naproxen, Diclofenac und Tolfenaminsäure sind ebenfalls wirksam (60-64), der Wirksamkeitseintritt ist allerdings etwas langsamer.

Allgemeine Massnahmen:
Wenn möglich, sollte eine Reizabschirmung in einem abgedunkelten, geräuscharmen Raum erfolgen. Bei vielen Patienten ist Schlaf hilfreich. Lokale Eisbehandlung (Eisbeutel) ist analgetisch wirksam. Für keine dieser Maßnahmen gibt es kontrollierte Studien.

Behandlung der Migräneattacke im ärztlichen Notdienst
Patienten, die ihren Hausarzt oder den diensthabenden Arzt rufen bzw. die Notaufnahme eines Krankenhauses aufsuchen, haben häufig bereits erfolglos eine orale Medikation versucht. In diesen Fällen erfolgt die Behandlung parenteral (1). Schwere Attacken werden primär durch die intravenöse Gabe von 10 mg Metoclopramid gefolgt von 500 oder 1000 mg lysinierter Acetylsalicylsäure behandelt (65). Diese Therapie ist fast genau so wirksam wie die subcutane Gabe von 6 mg Sumatriptan und sicherer. Als Alternative kommen Dihydroergotamin 1 - 2 mg subcutan oder intramuskulär (66) bzw. Sumatriptan 6 mg subcutan in Frage. Sumatriptan darf nicht gegeben werden, wenn zuvor bereits ein Mutterkornalkaloid zur Anwendung kam. Metamizol (1000 mg i.v.) wird häufig gegeben, wobei prospektive klinische Studien für diese Indikation nicht vorliegen. Zu rasche Injektion kann zum Schock führen. Opioide sind wenig wirksam und führen zu Übelkeit und Erbrechen (67).

Behandlung der Migräneattacke bei Schwangeren und Kindern
In der Schwangerschaft sind fast alle Medikamente zur Akuttherapie ausser Paracetamol und jenseits des ersten Trimenons Acetylsalicyclsäure (ASS) kontraindiziert (68-70). Bei Kindern kommen Paracetamol als Zäpfchen oder ASS zum Einsatz. Als Alternative kommt Ibuprofen (10 mg/kg/KG) in Betracht. Bei Kindern mit Migräne besteht keine Gefahr eines Reye Syndroms. Triptane sind derzeit bei Kindern nicht zugelassen. Sie sind bei Kindern angesichts der kurzen Attackendauer und des hohen Placeboeffektes meist nicht wirksam. Wenn überhaupt, kommt bei Jugendlichen Sumatriptan als Nasenspray (10-20 mg) zum Einsatz (71).


Migräneprophylaxe

Empfehlung:
  1. Bei häufigen Migräneattacken sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden.
  2. Migräneprophylaktika der ersten Wahl sind die Betablocker Metoprolol und Propranolol und der Calciumantagonist Flunarizin.
  3. Migräneprophylaktika der zweiten Wahl sind Valproinsäure , nicht-steroidale Antirheumatika , Lisurid, Pizotifen, DHE, Acetylsalicyclsäure,und Magnesium.
  4. Die medikamentöse Therapie sollte durch nicht-medikamentöse Verfahren der Verhaltenstherapie und durch Ausdauersport ergänzt werden.

Die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne ergibt sich:
Sinn der medikamentösen Prophylaxe ist eine Reduzierung von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken und die Prophylaxe des Medikamenten-induzierten Dauerkopfschmerzes. Eine optimale Migräneprophylaxe erreicht eine Reduktion von Anfallshäufigkeit, -intensität und Dauer von mindestens 50%. Zunächst soll der Patient über vier Wochen einen Kopfschmerzkalender führen um die Anfallsfrequenz und den Erfolg oder Mißerfolg der jeweiligen Attackenmedikation zu dokumentieren.

  Substanzen zur Migräneprophylaxe
Sicher wirksam für die Prophylaxe der Migräne sind der nicht-selektive Beta-Blocker Propranolol (72) und der Beta-1-selektive Beta-Blocker Metoprolol (73-76)(Tabelle 7). Bisoprolol ist wahrscheinlich ebenfalls wirksam, wurde aber nur in wenigen Studien untersucht (77, 78). Der Wirkungsmechanismus der Beta-Rezeptorenblocker ist nicht bekannt. Auffällig ist, daß alle wirksamen Betablocker keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität haben. Aus der Gruppe der "Kalzium-Antagonisten" ist soweit derzeit beurteilbar nur Flunarizin sicher wirksam (79). Flunarizin wirkt auch auf Dopamin-, Serotonin- und Histaminrezeptoren. Die typischen Nebenwirkungen von Flunarizin sind Müdigkeit, Gewichtszunahme, Depression und Schwindel sowie in sehr seltenen Fällen bei älteren Menschen extrapyramidalmotorische Störungen mit Entwicklung eines Parkinsonoids oder Dyskinesien. Die Studienergebnisse zu Cyclandelat sind widersprüchlich.

  In letzter Zeit hat sich das Antikonvulsivum Valproinsäure in der Migräneprophylaxe bewährt (80-83)(Tabelle 8). Die Tagesdosis beträgt 500 bis 600 mg (82, 83). Gelegentlich sind höhere Dosierungen notwendig. Valproinsäure hat in Deutschland keine Zulassung für die Migräneprophylaxe. Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 300 mg/Tag hat eine geringe migräneprophylaktische Wirkung (54). Die Serotonin-Antagonisten Pizotifen und Methysergid sind ebenfalls prophylaktisch wirksam (Tabelle 8). Pizotifen wird wegen der deutlich häufigeren Nebenwirkungen (Müdigkeit, Gewichtszunahme) aber weniger gut toleriert als Beta-Blocker und Flunarizin. Methysergid ist ein wirksames Migräneprophylaktikum (84). Es sollte aber wegen seiner Nebenwirkungen Spezialisten und der Behandlung des Cluster-Kopfschmerzes vorbehalten sein. Es darf wegen der Gefahr einer Retroperitonealfibrose oder von Lungenfibrosen nicht länger als drei bis fünf Monate gegeben werden. Lisurid, ein Dopamin-Agonist, ist möglicherweise ebenfalls prophylaktisch wirksam. Die Tagesdosis beträgt 0,075 mg. Die Wirksamkeit von Magnesium ist umstritten (85, 86). Wenn überhaupt wirksam, ist die Reduktion der Attackenfrequenz nicht sehr ausgeprägt.

Amitriptylin und Amitriptylinoxid sind trizyklische Antidepressiva. Allein gegeben sind sie bei der Migräne wenig wirksam. Sie sollten aber zur Prophylaxe gegeben werden, wenn eine Kombination mit einem Spannungskopfschmerz vorliegt, oder wenn, wie häufig bei chronischen Schmerzen, eine zusätzliche Depression besteht. Dihydroergotamin ist zwar migräneprophylaktisch wirksam, kann aber nach längerer Einnahme zu einer Verschlechterung der Migräne und zur Induktion von Dauerkopfschmerzen führen. Nicht-steroidale Antirheumatika wie Naproxen sind ebenfalls prophylaktisch wirksam. Limitierend sind hier die Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Tinnitus, Schwindel, Magen-Darmulcera und gastro-intestinale Blutungen. Das Antiepileptikum Gabapentin hat nach ersten Studien in Tagesdosierungen zwischen 1200 und 1600 mg wahrscheinlich ebenfalls eine prophylaktische Wirkung. Hier müssen allerdings weitere Studien abgewartet werden. Lamotrigin ist nicht wirksam (87). Von den Dopaminagonisten ist wahrscheinlich Alpha-dihydroergocryptin wirksam (88).

Bei der zyklusgebundenen Migräne kann eine Prophylaxe mit 2x500 mg Naproxen vier Tage vor bis drei Tage nach der Periode versucht werden. Als Alternative für die Kurzeitprophylaxe kommen ÷strogenplaster (100 mg) in der Phase mit Hormonabfall zum Einsatz.

Während der Schwangerschaft sind nur Betablocker zur Prophylaxe zugelassen. Die anderen Migräneprophylaktika außer Magnesium sind kontraindiziert.


Nicht-medikamentöse Therapie

  Verhaltenstherapie
Eine medikamentöse Behandlung der Migräne sollte, wenn möglich, durch eine Verhaltenstherapie ergänzt werden. Wissenschaftlich bewiesen sind sogenannte multimodale Therapieansätze, die Techniken der progressiven Muskelrelaxation, kognitive Techniken, Stress- und Reizverarbeitungstraining und Schmerzbewältigungstechniken verbinden (89-93) (Tabelle 9). Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass einzelnen Komponenten, wie z.B. die progressive Muskelrelaxation (94) oder kognitive Therapietechniken zu langfristig günstigen Therapieeffekten führen. Dazu gehört auch das Vasokonstriktionstraining, eine spezifische Biofeedbacktherapie, die in Kombination mit Schmerzbewältigungstechniken zum Einsatz kommt (95). Verhaltenstheraputische Strategien sollten immer auf der Basis einer systematischen Verhaltensanalyse (z.B. einer speziellen Anamnesetechnik) sowie eines individuell orientiertes Genesemodel abgeleitet werden. Verhaltenstherapeutische Strategien werden durch verhaltenstherapeutisch ausgebildete Ärzte und Psychologen vermittelt. Diese stehen nach Verabschiedung des Psychotherapeutengesetzes flächendeckend zur Verfügung. Adressen können über die KVen erfragt werden.

Sport
Wissenschaftlich belegt ist die prophylaktische Wirkung aerober Ausdauersportarten, insbesonders Jogging (96, 97).

Physikalische Therapie und transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS)
Für die beiden genannten Verfahren gibt es keinen Wirkungsnachweis im Rahmen prospektiver Studien (98, 99).

Homöopathie
Die bisher durchgeführten prospektiven Placebo-kontrollierten Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Wirksamkeit der Homöopathie (100-102).

Akupunktur
Die Mehrzahl der Studien zur Akupunktur entspricht nicht modernen Anforderungen an klinische Studien. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse fand nur 10 Studien mit insgesamt etwa 300 Patienten, die bei einem Erfolgskriterium einer Besserung um >33% eine Wirkung der Akupunktur nahelegt (103). Dabei muss berücksichtigt werden, dass das Erfolgskriterium bei Studien zur pharmakologischen Therapie >50% beträgt. Wird diese Kriterium angelegt, ist die Akupunktur unwirksam.

Pflanzliche Wirkstoffe
Es gibt Hinweise, dass Tanacetum (feverview) möglicherweise wirksam ist (104). Dies wird derzeit in einer grossen prospektiven Studie untersucht. Pestwurz soll ebenfalls wirksam sein. Publikationen in peer reviewten Zeitschriften gibt es hierzu bisher nicht.


Unwirksame Therapien
Unwirksam in der medikamentösen Therapie sind Bromocriptin, die Antiepileptika Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon, Diuretika, Clonidin, ÷strogene und Gestagene, Lithium, Neuroleptika, Proxibarbal und die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Von den nicht-medikamentösen Verfahren sind ohne Wirkung oder ohne wissenschaftlichen Beleg das autogene Trai-ning, die chiropraktische Therapie, Manualtherapie, Zahnextrak-tion, Aufbißschienen, Frischzell-Therapie, lokale Injektionen in den Nacken oder die Kopfhaut, Neuraltherapie, Reizströme, Magnetströme, Psychophonie, Neuraltherapie, Ozontherapie, Tonsillektomie, Fußreflexmassage, Sanierung vermeindlicher Pilzinfektionen des Darmes, Entfernung von Amalgamfüllungen, Hysterektomie und die klassische Psychoanalyse.


Literatur
  1. Diener HC, Brune K, Gerber W, Göbel H, Pfaffenrath V. Behandlung der Migräneattacke und Migräneprophylaxe. Dtsch Ärztebl 1997;94:A3092-A3102.
  2. Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia 1995;15:44-45.
  3. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8(Suppl.7):1-93.
  4. Maytal J, Young M, Shechter A, Lipton RB. Pediatric migraine and the International Headache Society (IHS) criteria. Neurology 1997;48:602-607.
  5. MacGregor EA. "Menstrual" migraine: towards a definition. Cephalalgia 1996;16:11-21.
  6. Honkasalo M, Kaprio J, Winter T, Heikkilä K, Sillanpää, Koskenvuo M. Migraine and concomitant symptoms among 8167 adult twin pairs. Headache 1995;35:70-78.
  7. Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, Olesen J, Russell MB. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based danish twin study. Ann Neurol 1999;45:242-246.
  8. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SMG, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1997;87:543-552.
  9. Gardner K, Barmada MM, Ptacek LJ, Hoffman EP. A new locus for hemiplegic migraine maps to chromosome 1q31. Neurology 1997;49:1231-1238.
  10. Ducros A, Joutel A, Vahedi K, Cecillon M, Ferreira A, Bernard E, et al. Mapping of a second locus for familial hemiplegic migraine to 1q21-q23 and evidence of further heterogeneity. Ann Neurol 1997;52:885-890.
  11. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olesen J, Russell M. The relative role of genetic and environmental factors in migraine without aura. Neurology 1999;53:995-999.
  12. Nyholt DR, Lea RA, Goadsby PJ, Brimage PJ, Griffiths LR. Familial typical migraine: linkage to chromosome 19p13 and evidence for genetic heterogenity. Neurology 1998;50:1428-1432.
  13. Cooke LJ, Rose MS, Becker WJ. Chninook winds and migraine headache. Neurology 2000;54:302-307.
  14. Diener HC. Technische Zusatzuntersuchungen bei Kopfschmerzen: was ist notwendig und erforderlich? Der Schmerz 1996;10:135-139.
  15. Pilgrim AJ. The methods used in clinical trials of sumatriptan in migraine. Headache 1993;33:28093.
  16. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1992;32:177-184.
  17. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995;34:923-926.
  18. The Multinational Oral Sumatriptan Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991;31:314-322.
  19. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, Steiner T. Migraine and cluster headache - their management with sumatriptan: a critical rewiew of the current clinical experience. Cephalalgia 1995;15:337-357.
  20. Tfelt-Hansen P. Efficacy and adverse events of subcutaneous, oral, and intranasal sumatriptan used for migraine treatment: a systematic review based on numbers needed to treat. Cephalalgia 1998;18:532-538.
  21. Visser WH, Jaspers N, de Vriend RHM, Ferrari MD. Risk factors for headache recurrence after sumatriptan: a study in 366 migraine patients. Cephalalgia 1996;16:264-269.
  22. Kaube H, May A, Diener HC, Pfaffenrath V. Sumatriptan misuse in daily chronic headache. BMJ 1994;308:1573.
  23. Evers S, Gralow I, Bauer B, Suhr B, Buchheister A, Husstedt I-W, et al. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidemiologic study. Clin Neuropharmacol 1999;22:201-206.
  24. Limmroth V, Kazawara Z, Fritsche G, Diener H-C. Headache after frequent use of serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999;353:378.
  25. Dahlöf CGH, Mathew N. Cardiovascular safety of 5-HT1B/1D agonists - Is there a cause for concern? Cephalalgia 1998;18:539-545.
  26. Diener H, Limmroth V. Therapie der akuten Migräneattacke: Kampf der "Triptane". Arzneimitteltherapie 1999;17:219-226.
  27. Diener H, Limmroth V. Acute management of migraine: triptans and beyond. Curr Opin Neurol 1999;12:261-267.
  28. Diener H, Kaube H, Limmroth V. Antimigraine drugs. J Neurol 1999;246:515-519.
  29. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med 1991;325:316-321.
  30. Ryan R, Elkind A, Baker CC, Mullican W, DeBussy S, Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1997;49:1225-1230.
  31. Tepper SJ, Cochran A, Hobbs S, Woessner M, on the behalf of the S2B351 Study Group. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998;52:31-35.
  32. Pfaffenrath V, Cunin G, Sjonell G, Prendergast S. Efficacy and safety of sumatriptan tablets (25 mg, 50 mg, and 100 mg) in the acute treatment of migraine: defining the optimum doses of oral sumatriptan. Headache 1998;38:184-190.
  33. Tfelt-Hansen P, Goadsby PJ. Naratriptan is effective and well tolerated in the acute treatment of migraine. Neurology 1999;52:1300-.
  34. Salonen R. Naratriptan. Int J Clin Pract 1999;53:552-556.
  35. Schoenen J, Sawyer J. Zolmitriptan (Zomig, 311C90), a novel dual central and peripheral 5HT1B/1D agonist: an overview of efficacy. Cephalalgia 1997;17 Suppl 18:28-40.
  36. Klein KB. A review of the efficacy of zolmitriptan (311C90): a new treatment for migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, editors. Frontiers in Headache Research Headache Treatment: Trial Methodology an New Drugs. New York: Lippincott-Raven; 1997. p. 6:263-266.
  37. The International 311C90 Long-Term Study Group. The long-term tolerability and efficacy of oral zolmitriptan (Zomig, 311C90) in the acute treatment of migraine. An international study. Headache 1998;38:173-183.
  38. Ahrens SP, Farmer MV, Williams DL, Willoughby E, Jiang K, Block GA, et al. Efficacy and safety of rizatriptan wafer for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1999;19:525-530.
  39. Goldstein J, Ryan R, Jiang K, Getson A, Norman B, Block G, et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 and 50 mg in migraine. Headache 1998;38:737-747.
  40. Tfelt-Hansen P, Teall J, Rodriguez F, Giacovazzo M, Paz J, Malbecq W, et al. Oral rizatriptan versus oral sumatriptan: a direct comparative study in the acute treatment of migraine. Headache 1998;38:748-755.
  41. Visser WH, Terwindt GM, Reines SA, Jiang K, Lines CR, Ferrari MD, et al. Rizatriptan vs sumatriptan in the acute treatment of migraine. A placebo-controlled, dose-ranging study. Arch. Neurol. 1997;53:1132-1137.
  42. Diener HC. Evidence for the improved efficacy and safety of eletriptan compared with sumatriptan. Cephalalgia 1997;17:477.
  43. Pryse-Philips W, on behalf of the Eletriptan Steering Committee. Comparison of oral eletriptan (RelpaxTM) (40-80 mg) and oral sumatriptan (50-100 mg) for the treatment of acute migraine. A randomised, placebo controlled study in sumatriptan-naive patients. 9th Congress of the International Headache Society, Barcelona 1999.
  44. Steiner TJ, on behalf of the Eletriptan Steering Committee. The efficacy, saftey and tolerability of oral eletriptan (40 mg and 80 mg) for the acute treatment of migraine: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel group clinical trial. Migraine Trust, London 1998.
  45. Dahlöf C. Placebo-controlled clinical trials with ergotamine in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993;13:166-171.
  46. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlöf C, Pascual J, Lainez M, Henry P, et al. Ergotamine in the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000;123:9-18.
  47. Reeches A, on behalf of the Eletriptan Steering Committee. Comparison of the efficacy, safety and tolerability of oral eletriptan (RelpaxTM) and Cafergot for the acute treatment of migraine. In: 9th Congress of the International Headache Society; 1999; Barcelona; 1999.
  48. Massiou H, on Behalf of the Study Group. A comparison of sumatriptan nasal spray 20 mg and intranasal dihydroergotamin in the acute treatment of migraine. Poster, 3rd European Headache Conference, Sardinia 1996:56-59.
  49. Touchon J, Bertin L, Pilgrim AJ, Ashford E, BËs A. A comparison of subcutaneous sumatriptan and dihydroergotamine nasal spray in the acute treatment of migraine. Neurology 1996;47:361-365.
  50. Winner P, Ricalde O, Le Force B, Saper J, Margui B. A double-blind study of subcutaneous dihydroergotamine vs subcutaneous sumatriptan in the treatment of acute migraine. Arch. Neurol. 1996;53:180-184.
  51. Dichgans J, Diener HC, Gerber WD, Verspohl EJ, Kukiolka H, Kluck M. Analgetika-induzierter Dauerkopfschmerz. Dtsch med Wschr 1984;109:369-373.
  52. Volans GN. The effect of metoclopramide on the absorption of effervescent aspirin in migraine. Br J Clin Pharmacol 1975;2:57-63.
  53. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. The efficacy of metoclopramide in the treatment of migraine headache. Annals of Emergency Medicine 1993;22:191-195.
  54. Limmroth V, Katsarava Z, Diener H-C. Acetylsalicylic acid in the treatment of headache. Cephalalgia 1999;19:545-551.
  55. Pradalier A, Chabriat H, Danchot J, Baudesson G, Joire JE. Safety and efficacy of combined lysine acetylsalicylate and metoclopramide: repeat intakes in migraine attacks. Headache 1999;39:125-131.
  56. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989;29:507-509.
  57. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo. Cephalalgia 1995;15:531-535.
  58. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain - Three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998;55:210-217.
  59. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Schaeldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995;346:923-926.
  60. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenac-potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999;19:232-240.
  61. Treves TA, Streiffler M, Korczyn AD. Naproxen sodium versus ergotamine tartrate in the treatment of acute migraine attacks. Headache 1992;32:280-282.
  62. Andersson PG, Hinge HH, Johansen O, Andersen CU, Lademann A, Gotzsche PC. Double-blind study of naproxen vs placebo in the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia 1989;9:29-32.
  63. Krymchantowski AV, Adriano M, Fernandes D. Tolfenamic acid decreases migraine recurrence when used with sumatriptan. Cephalalgia 1999;19:186-187.
  64. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, Kangasniemi P, Rautakorpi I, Turkka J, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: Comparable effect in a double-blind, randomized, controlled, parallel-group study. Headache 1998;38:201-207.
  65. Diener HC, for the ASASUMAMIG Study Group. The efficacy and safety of intavenous acetylsalicyclic lysinate compared to subcutaneous sumatritpan and parenteral placebo in the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomised, multicenter, parallel group study. Cephalalgia 1999;19:581-588.
  66. Report of the Quality Standards Subcommittee of the Amercian Academy of Neurology. Practice parameter: appropriate use of ergotamine tartrate and dihydroergotamine in the treatment of migraine and status migrainosus. Neurology 1995;45:585-587.
  67. Fisher MA, Glass S. Butorphanol (Stadol): A study in problems of current drug information and control. Neurology 1997;48:1156-1160.
  68. Silberstein SD. Headaches and women: Treatment of the pregnant and lactating migraineur. Headache 1993;33:533-540.
  69. Erush SC. The pharmacotherapy of migraine in pregnancy. Cephalalgia 1996;16:556-564.
  70. Silberstein SD. Migraine and pregnancy. Neurol Clin 1997;1:209-231.
  71. Überall MA, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999;52:1507-1510.
  72. Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol in the management of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991;31:333-340.
  73. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984;4:91-96.
  74. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, Hedman C, Hedman G, Johansson F, et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neurol Scand 1984;70:160-168.
  75. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, Kinge E, Iversen H, Alslev T, et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991;31:650-657.
  76. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Clifford Rose F. Metoprolol in the prophylaxis of migraine: parallel group comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988;28:15-23.
  77. van de Ven LLM, Franke CL, Koehler PJ, on behalf of the Investigators. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-conrolled study. Cephalalgia 1997;17:596-599.
  78. Wörz R, Reinhardt-Benmalek B, Grotemeyer KH, Foh M. Bisoprolol and metoprolol in the prophylactic treatment of migraine with and without aura - a randomized double-blind cross-over multicenter study. Cephalalgia 1991;11 Suppl 11:152-153.
  79. Holroyd KA, Penzien DB, Rokicki LA, Cordingley GE. Flunarizine vs propranolol: a meta-analysis of clinical trials. Headache 1992; 32:256
  80. Arnold G, Einhäupl KM. Valproinsäure in der prophylaktischen Behandlung der Migräne. Nervenarzt 1998;69:913-918.
  81. Diener HC, Gendolla A, Limmroth V. Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. Akt Neurol 1996;23:265-268.
  82. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium in Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997;17:103-108.
  83. Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, Rankin L, Markley HG, Solomon S, et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Arch Neurol 1995;52:281-286.
  84. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18:421-435.
  85. Peikert A, Wilimzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996;16:257-263.
  86. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, Isler HR, Evers S, Grotemeyer KH, et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine - a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1996;16:436-440.
  87. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AWC. Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997;17:109-112.
  88. Bussone G, Cerbo R, Martucci N, Micieli G, Zanferrari C, Grazzi L, et al. Alpha-dihydroergocryptine in the prophylaxis of migraine: a multicenter double-blind study versus flunarizine. Headache 1999;39:426-431.
  89. Andrasik F. Behavioral mangement of migraine. Biomedicine and Pharmacotherapy 1996;50:52-57.
  90. Hermann C, Kim M, Blanchard EB. Behavioural and prophylactic intervention studies of pediatric migraine: an exploratoy meta-analysis. Pain 1995;60:239-256.
  91. Holroyd KA, Penzien DB. Pharmacological versus non-pharmacological prophylaxis of recurrent migraine headache: a meta-analytic review of clinical trials. Pain 1990;42:1-13.
  92. Holroyd KA, Penzien DB. Psychosocial interventions in the management of recurrent headache disorders: overview and effectiveness. Behavioral Medicine 1994;20:53-63.
  93. Reid GJ, McGrath PJ. Psychological treatments for migraine. Biomedicine and Pharmacotherapy 1996;50:58-63.
  94. Jacobson E. Progressive relaxation. Chicago: University of Chicago Press; 1938.
  95. Gauthier JG, Carrier S. Long-term effects of biofeedback on migraine headache: A prospective follow-up study. Headache 1991;31:605-612.
  96. Gerber WD, Miltner W, Gabler H, Hildenbrandt E, Larbig W. Bewegungs- und Sporttherapie bei chronischen Kopfschmerzen. In: Gerber WD, Miltner W, Mayer K, editors. Verhaltensmedizin: Ergebnisse und Perspektiven interdisziplinärer Forschung. Weinheim: edition medizin; 1987. p. 55-66.
  97. Darling M. Exercise and migraine: a critical review. J Sports Med Phys Fit 1991;31:294-302.
  98. Taubert K. Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) bei Kopf- und Gesichtsschmerzen. Z črtzl Fortbild 1991;85:31-36.
  99. Taubert K. Grundlagen für den Einsatz von Physiotherapie bei primären Kopfschmerzen. Z črztl Fortb 1991;85:19-22.
  100. Walach H, Haeusler W, Lowes T, Mussbach D, Schamell U, Springer W, et al. Classical homeopathic treatment of chronic headaches. Cephalalgia 1997;17:119-126.
  101. Whitmarsch TE, Coleston-Shields DM, Steiner TH. Double-blind randomized placebo-controlled study of homoeopathic prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997;17:600-604.
  102. Ernst E. Homeopathic prophylaxis of headache and migraine. A systematic review. J Pain Symptom Manage 1999;18:353-357.
  103. Melchart D, Linde K, Fischer P, White A, Allais G, Vickers A, et al. Acupuncture for recurrent headaches: a systematic review of randomized controlled trials. Cephalalgia 1999;19(779-786):779-786.
  104. Mayer H, Ditzinger G, Knoblauch P, Richter C. Feverfew-eine Alternative bei Migräne. PZ Pharmazie 1992;19:26-32.
  105. Ferrari MD. The war of the triptans. In: EFNS Conference; 1999; Lisabon; 1999.



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