online gestellt: Juni 2004

Therapieempfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft



Stellungnahme und Argumentationshilfe zum ãOFF-LABEL-USEÒ in der Kopfschmerztherapie

A. May, S. Evers, W. Paulus, H.C. Diener



Vor zwei Jahren hat der Erste Senat des Bundessozialgerichtes entschieden, dass Arzneimittel au§erhalb der zugelassenen Indikationsgebiete grundsŠtzlich nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordnet werden kšnnen. Der Grund hierfŸr wurde damals so angegeben, dass die Zulassungsvorschriften zu einem erheblichen Teil ihre Bedeutung verlšren, wenn in der GKV eine Erweiterung der Anwendungsgebiete eines Arzneimittels ohne Zulassung im Verfahren nach ¤135 Abs. 1 SGB V erreicht werden kšnne. Es wurden allerdings Ausnahmen formuliert:

Zum einen muss eine schwerwiegende, das hei§t lebensbedrohliche oder die LebensqualitŠt auf Dauer nachhaltig beeintrŠchtigende Erkrankung vorliegen.
Zum zweiten darf keine andere Therapie verfŸgbar sein. Und zum dritten muss auf Grund der Datenlage ãdie begrŸndete Aussicht bestehenÒ, dass mit dem betreffenden PrŠparat ein Behandlungserfolg Ð kurativ oder palliativ Ð zu erzielen ist.


Diese, den KostentrŠgern entgegenkommende Rechtssprechung, wird in der tŠglichen klinischen Praxis zum Teil ad absurdum gefŸhrt. Eine Behandlung von Kindern ist nach dieser Rechtssprechung hŠufig nicht genausogut mšglich wie bei Erwachsenen, das gleiche gilt zum gro§en Teil fŸr Patienten jenseits des 65. Lebensjahres. FŸr den Clusterkopfschmerz (auch Suizidkopfschmerz genannt) gŠbe es in der Akuttherapie nur das Sumatriptan, welches zugelassen ist, fŸr die viel wichtigere prophylaktische Therapie ist seit EinfŸhrung der Lšschlisten und somit Wegfall von Methysergid nur Lithium zugelassen. De facto ist Lithium in der modernen Therapie aber nur Mittel der zweiten Wahl. Generell gilt gerade fŸr Spezialambulanzen, dass viele der eingesetzten Akut- oder Prophylaxemedikamente zwar gut wirken Ð aber nicht speziell fŸr diese Indikation zugelassen sind.
Im medizinischen Alltag besteht offenkundig ein dringendes BedŸrfnis nach einem zulassungsŸberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln. Dem Erkrankten (Versicherten) dŸrfen unverzichtbare und erwiesenerma§en wirksame Therapien nicht vorenthalten werden.
Im folgenden will die Deutsche MigrŠne und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) aus dem langjŠhrigen Wissen und der Erfahrung der Spezialambulanzen heraus den niedergelassenen Kollegen eine Argumentation an die Hand geben, die es erlaubt, wissenschaftlich zu begrŸnden, warum ein bestimmtes Medikament, das im Ÿbrigen hŠufig in den Therapieleitlinien der DMKG als Therapie der Wahl beschrieben ist, eingesetzt werden kann, obwohl die Indikation fŸr diese spezielle Medikation und den speziellen Anwendungsfall nicht besteht.

Hierhin gehend sind wir bemŸht, valide, klinische Studien oder Fallserien zu zitieren, da das Bundessozialgericht die oben genannte ãbegrŸndete Aussicht auf einen BehandlungserfolgÒ wie folgt definiert hatte:

ãEs mŸssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel fŸr die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Dies ist der Fall wenn eine Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist oder die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen PrŸfung der Phase III veršffentlicht sind, wenn eine klinisch relevante Wirksamkeit, respektive ein klinisch relevanter Nutzen unter vertretbaren Risiken belegt ist, oder au§erhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veršffentlicht sind, die Ÿber die QualitŠt und die Wirksamkeit des Arzneimittels in den neuen Anwendungsgebieten zuverlŠssige und wissenschaftlich nachprŸfbare Aussagen zulassen.ã

†ber die Leitlinien der DMKG und DGN besteht darŸber hinaus in den einschlŠgigen Fachkreisen ein Konsens Ÿber einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne.

FŸr die tŠgliche Praxis werden desungeachtet lŸckenlos nachvollziehbare Krankenakten, das exakte Einhalten von Leitlinien sowie eine detailierte Dokumentation aller AblŠufe und der geringsten Abweichung von den Vorgaben zunehmend wichtig werden, will man einem Haftpflichtprozess entgehen. Zwar haben in der Rechtsprechung wirtschaftliche †berlegungen bei der juristischen Verantwortung von €rzten und KrankenhaustrŠgern noch keine wesentliche Rolle gespielt, dies kann sich jedoch ohne weiteres in KŸrze Šndern.
Auf der anderen Seite fŸhren schablonenhafte Standards zu einer unzulŠssigen Einengung der Therapiemšglichkeiten und werden gerade in EinzelfŠllen, das hei§t den Patienten mit besonders schwierigen oder komplizierten KrankheitsverlŠufen, den Erfolg der Behandlung und damit die Compliance gefŠhrden.
Die Leitlinien der DMKG stŸtzen sich nachdrŸcklich auf wissenschaftliche Erkenntnisse und folgen damit den Kriterien der Evidenz basierten Medizin (EbM). Es mŸssen jedoch desungeachtet die Šrztliche Erfahrung und die konkrete Situation des Patienten berŸcksichtigt werden. Gerade weil die jetzige Situation unbefriedigend ist, und gerade weil der behandelnde Arzt in jedem Fall bei OFF-LABEL Behandlung den ãschwarzen PeterÒ behŠlt, mŸssen die Patienten auf jeden Fall detailliert darŸber aufgeklŠrt werden, dass sie au§erhalb der zugelassenen Indikation behandelt werden sollen und das es sich nicht um einen ãbestimmungsgemŠ§en GebrauchÒ (¤ 84 AMG) handelt.

Wichtig ist, dass eine mšgliche Alternativlosigkeit dokumentiert wird und/oder dass zum Beispiel die zugelassenen Medikamente schon versucht und nicht vertragen wurden, oder nicht geholfen haben.

Weiterhin kann in der Argumentation gegenŸber den Kassen wichtig sein, dass der behandelnde Arzt dokumentiert, auf Grund welcher Empfehlungen das PrŠparat eingesetzt werden soll. HierfŸr haben wir die oben genannten wissenschaftlich fundierten Studienergebnisse und Empfehlungen in Leitlinien wissenschaftlicher Fachgesellschaften zusammengefasst und unterstreichen, dass damit ein maximaler Stellenwert der Entscheidung fŸr die jeweils diskutierte Substanz gefunden werden kann.
Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass der Arzt weiterhin auf eigene Verantwortung ein auf dem Markt verfŸgbares Arzneimittel fŸr eine Therapie einsetzen kann, auch wenn es speziell fŸr diese Erkrankung nicht zugelassen ist. Die Šrztliche Therapiefreiheit bleibt damit grundsŠtzlich erhalten, jedoch mit dem Preis einer erhšhten eigenen Verantwortung fŸr die Risiken und Ð bei Kassenpatienten Ð fŸr die Kosten. Eine Verordnung au§erhalb zugelassener Indikationsgebiete wird nur bei ãschwerwiegenden ErkrankungenÒ von den Kassen erstattet, Šrztliche Therapieversuche zu Lasten der GKV au§erhalb dieser Definition sind prinzipiell nicht mehr mšglich.

Wir hoffen, den Kopfschmerz interessierten Kollegen hiermit ein Instrument in die Hand geben zu kšnnen, das den klinischen Alltag zwar nicht Šndert, aber Argumente liefert, die in juristisch zweifelhaften Situationen weiterhelfen.


Tabelle 1:
Off-Label-Use in der Behandlung des Cluster Kopfschmerz:
In Deutschland nicht zugelassene Medikamente zur Prophylaxe und Akuttherapie deren Wirksamkeit belegt ist


Medikation Dosis Referenz
Xylocain Spray 2 HŸbe nasal 1. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35(2): 83-4.
2. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Ann Pharmacother 1997; 31(7-8): 914-5.
3. Markley HG. Topical agents in the treatment of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7(2): 139-43.
Sauerstoff 100% Verschreibung: siehe auch Sauerstoff >8l /min Ÿber Maske 1. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Arch Neurol 1985; 42(4): 362-3
2. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995;15:33-6.
3. Gallagher RM, et al. Analgesic use in cluster headache. Headache 1996;36(2):105-7.
Verapamil bis 720mg/die 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
2. Matharu MS, et al. Management of trigeminal autonomic cephalgias and hemicrania continua. Drugs 2003;63(16):1637-77.
3. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989;29(3):167-8.
Cortison zw. 20 & 100mg/die 1. Cianchetti C, et al. High dose intravenous methylprednisolone in cluster headache . JNNP 1998;64(3):418.
2. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2001;5(1):83-91.
3. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002;62(1):61-9.
4. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. J Neurol 2003;250(11):1273-8.
Methysergid bis 8mg/die 1. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2001;5(1):83-91.
2. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002;62(1):61-9.
3. Campbell JK. Diagnosis and treatment of cluster headache. J Pain Symptom Manage 1993;8(3):155-64.
Topiramat bis 300mg/die 1. Lainez MJ, et al. Topiramate in the prophylactic treatment of cluster headache. Headache 2003;43(7):784-9.
2. McGeeney BE. Topiramate in the treatment of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2003;7(2):135-8.
3. Wheeler SD, Carrazana EJ. Topiramate-treated cluster headache. Neurology 1999;53(1):234-6.
4. Leone M, et al. Topiramate in cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003;23(10):1001-2.
5. Forderreuther S, et al. Treatment of cluster headache with topiramate Cephalalgia 2002;22(3):186-9.
Gabapentin bis 2400mg/die 1. Rozen TD. Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001;41 :25-33.
2. Leandri M, et al. Drug-resistant cluster headache responding to gabapentin: a pilot study. Cephalalgia 2001;21(7):744-6.

Monographien:
1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999
2. Sjaastad, O. Cluster Headache Syndrome, Major Problems in Neurology, W Sauders Company Ltd; 1992
3. Busch V, May A. Kopf-und Gesichtsschmerzen. MŸnchen: Urban & Fischer; 2002
4. Diener HC, Referenzreihe Neurologie, Kopfschmerzen, Thieme Verlag; 2003
Leitlinien
1. DMKG-Leitlinien: May et al.: Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen, Nervenheilkunde (2004)
2. DGN-Leitlinien: 1. May A., Evers S., Limmroth V., Straube A. DGN-Leitlinien



Tabelle 2:
Off-Label Use in der Behandlung von Gesichtsschmerz und Gesichtsneuralgien:
In Deutschland nicht zugelassene Medikamente, deren Wirksamkeit belegt ist


Oxcarbazepin 900 Ð 1800 mg/Tag 1. Farago F. Trigeminal neuralgia: its treatment with two new carbamazepine analogues. Eur Neurol, 1987; 26: 73-83.
2. Carrazana E, Mikoshiba I. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage. 2003 May;25(5 Suppl):S31-5
3. Zakrzewska JM, Patsalos PN Long-term cohort study comparing medical (oxcarbazepine) and surgical management of intractable trigeminal neuralgia. Pain. 2002 Feb;95(3):259-66.
Phenytoin 200- 350 mg/die 1. Backonja MM. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology. 2002 Sep 10;59(5 Suppl 2):S14-7.
Baclofen 25-75 mg/die 1. Fromm GH et al. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia. Neurology, 1987; 37: 1725-1728.
2. Fromm GH et al.. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Ann Neurol, 1984; 15: 240-244.
3. Parmar B, Shah K, Gandhi I. Baclofen in trigeminal neuralgia -a clinical trial. Indian J Dent Res, 1989; 1: 109-113.
4. Steardo L, et al. Efficacy of baclofen in trigeminal neuralgia and some other painful conditions. Eur Neurol, 1984; 23: 51-55.
Lamotrigin ca 200 Ð 400 mg/die 1. Solaro C, et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol, 2000; 44: 45-48.
2. Canavero S, Bonicalzi V. Lamotrigine control of trigeminal neuralgia: an expanded study. J Neurol, 1997; 244: 527.
3. Lunardi G, et al.. Clinical effectiveness of lamotrigine and plasma levels in essential and symptomatic trigeminal neuralgia. Neurology, 1997; 48: 1714-1717.
Misoprostol 3 x 200 µg 1. The DMKG Study Group. Misoprostol in the treatment of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250: 542-545
2. Reder AT, et al. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis relieved by a prostaglandin E analogue. Neurology, 1995; 45: 1097-1100
Gabapentin 1600 Ð 3000 mg/die 1. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology, 1998; 51: 611-614.
2. Solaro C, et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol, 2000; 44: 45-48.
Pimozid 4 Ð 12 mg 1. Lechin F et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol, 1989; 46: 960-963.
Topiramat 50-200 mg 1. Solaro Cet al. Topiramate relieves idiopathic and symptomatic trigeminal neuralgia. 2001 May;21(5):367-8
2. Gilron I et al. Topiramate in trigeminal neuralgia: a randomized, placebo-controlled multiple crossover pilot study. Clin Neuropharmacol. 2001 Mar-Apr;24(2):109-12
ValproinsŠure 900 Ð 3000 mg 1. Peiris JB, Perera GL, Devendra SV, Lionel ND. Sodium valproate in trigeminal neuralgia. Med J Aust, 1980; 2: 278.

Monographien:
1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999
Leitlinien
1. DMKG-Leitlinien: Paulus et al.: Therapie und Prophylaxe von Gesichtsneuralgien und anderen Formen der Gesichtsschmerzen - Nervenheilkunde 2002; 21: 255-268
2. DGN-Leitlinien: Sommer C, May A, Pfaffenrath V, TŸrp JC DGN-Leitlinien



Tabelle3:
Off-Label-Use in der Behandlung von Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen:
In Deutschland nicht zugelassene Medikamente, deren Wirksamkeit belegt ist


Medikation Dosis Referenz
Sumatriptan Nasenspray (Attackenbehand-
lung der MigrŠne bei Kindern unter 12 Jahren)
10-20 mg Ueberall M, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999; 52: 1507-1510
Winner P, Rothner AD, Saper J, Nett R, Asgharnejad M, Laurenza A, Austin R, Peykamian M. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray in the treatment of acute migraine in adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989-997
Wolf SM et al. A retrospective chart review of sumatriptan nasal spray as an acute treatment of migraine in children. Headache 2000; 40: 438
Zolmitriptan Tabl. (Attackenbehand-
lung der MigrŠne bei Jugendlichen ab 12 Jahren)
2,5-5 mg Solomon GD et al. Clinical efficacy and tolerability of 2.5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219-1225
Mauskop A et al. Zolmitriptan is effective for the treatment of persistent and recurrent migraine headache. Curr Med Res Opin 1999; 15 : 282-289
Flunarizin (Mi-
grŠneprophylaxe)
5 mg Sorge F et al. Flunarizine in prophylaxis of childhood migraine : a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Cephalalgia 1988; 8: 1-6
Flupirtin (Attackenbehand-
lung des episodi-
schen Kopf-
schmerzes vom Spannungstyp)
50-100 mg Pothmann R, Lobisch M. Akutbehandlung des episodischen kindlichen Kopfschmerzes vom Spannungstyp mit Flupirtin und Paracetamol. Schmerz 2000; 14: 1-4
Amitriptylin (Prophylaxe des chronischen Kopfschmerzes vom Spannungstyp) 25-75 mg Hershey AD et al. Effectiveness of amitriptyline in the prophylactic management of childhood headaches. Headache 2000; 40: 539-549

Monographien:
1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999
Leitlinien
1. DMKG-Leitlinien: Evers S et al.: Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesalter - Nervenheilkunde 2001; 20: 306-315



Tabelle 4:
Off-Label-Use in der Behandlung von MigrŠne:
In Deutschland nicht zugelassene Medikamente zur Prophylaxe der MigrŠne deren Wirksamkeit belegt ist


Medikation Dosis Referenz
ValproinsŠure 500-1000 mg 1. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Archives of Neurology 1997;54:1141-1145.
2. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium in Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997;17:103-108.
3. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H, et al. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000;20:269.
4. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989;9:195-198.
Topiramat 50-100 mg 1. Brandes JL SJ, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwabe S, Jacobs D; MIGR-002 Study Group. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:965-973.
2. Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlšf C, L‡inez MJA; Sandrini S; Wang S-J, Neto W, Vijapurkar W; Doyle A, Jacobs D on behalf of the MIGR-003 Study Group. Topiramate in migraine prophylaxis: results from a placebo-controlled trial with propranolol as an active control. J Neurol;2004, im Druck
Amitriptylin 27-75 mg 1. B‡nk J. A comparative study of amitriptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. Headache 1994;34:476-478.
2. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987;44:486
3. Couch JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine. Effectiveness and relationship of antimigraine and antidepressant drugs. Neurology 1976;26:121-127.
4. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, et al. Proporanolol and amitriptyline in prophylaxis of migraine. Pharmacokinetic and therapeutic effects. Archives of Neurology 1993;50:825830.
Magnesium 300 mg 1. Peikert A, Wilimzig C, Kšhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996;16:257-263.
Mutterkraut 2 x 6,25 mg 1. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, et al. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis-a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose-response study. Cephalalgia 2002;22:523-532.
2. Johnson ES, Kadam NP, Hylands DM, et al. Efficacy of feverfew as a prophylactic treatment of migraine. British Medical Journal 1985;291:569-573.
3. Murphy JJ, Heptinstall S, Mitchell JRA. Randomized double-blind placebo-controlled trial of feverfew in migraine prevention. Lancet 1988;2:189-192.
4. Palevitch D, Earon G, Carasso R. Feverfew (tanacetum parthenium) as a prophylactic treatment for migraine- a double-blind placebo-controlled study. Phytother Res 1997;11:508-511.
Riboflavin (Vitamin B2) 400 mg 1. Schoenen J, Lenaerts M, Bastings E. High-dose riboflavin as a prophylactic treatment of migraine: results of an open pilot study. Cephalalgia 1994;14:328-330.
2. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis - A randomized controlled trial. Neurology 1998;50:466-470.

Monographien:
1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K.: The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999
2. Diener HC. Referenzreihe Neurologie, Kopfschmerzen, Thieme Verlag; 2003
Leitlinien
1. DMKG-Leitlinien:
Diener HC et al.: Therapie der MigrŠneattacke und MigrŠneprophylaxe - Nervenheilkunde 2000; 19: 335-345
2. DGN-Leitlinien:
H.C. Diener, P. Berlit, W. Hacke, A. Hufnagel, U. Meier, W.H. Oertel, H. Prange, H. Reichmann, P. Rieckmann, C-W. Wallesch, M. Weller: DGN-Leitlinien


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