Kopfschmerz-News

***** Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D, for the MIGR001 Study Group. Topiramate in migraine prevention. Results of a large controlled trial. Arch Neurol. 2004;61:490-495

Zusammenfassung: Eine Reihe kleinerer offener und plazebo-kontrollierter Studien hatten nahegelegt, daß Topiramat, ein Antiepileptikum, ein effektives Migräneprophylaktikum sein könnte. Aus diesem Grund wurden drei große plaze-bo-kontrollierter randomisierte Studien initiiert, von denen eine bereits zuvor publiziert worden war. Die Studie wurde an 49 Zentren in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Patienten im Alter zwischen 12 und 65 Jahre mit 3-12 Migräneta-gen/Monat konnten in die Studie aufgenommen werden. Nach einer 28tägigen Baseline-Phase wurden die Patienten langsam in Dosisschritten à 25 mg/Woche auf 50, 100 oder 200 mg Topiramat oder Plazebo eindosiert und dann über 18 Wochen verfolgt. Das primäre Zielkriterium war die mittlere Reduktion der monatlichen Migränehäufigkeit über 6 Monate. Sekundäre Endpunkte waren die Responderrate (Besserung der Migräne, Häufigkeit über 50%), Zeit bis zum Wirkungseintritt, mittlere Änderung der Häufigkeit der Migränetage/Monat und Einnahme von Akutmedikation. 478 Patienten wurden randomisiert und 469 Patienten standen für die Intention-to-treat-Analyse zur Verfügung. 50 mg Topiramat waren nicht signifikant unterschiedlich von Placebo. In der 100 mg Dosisgruppe kam es zu einer Abnahme der monatlichen Migränehäufigkeit von 5,4 auf 3,3 und in der 200 mg Gruppe von 5,6 auf 3,3. In der Plazebogruppe bestand eine nicht signifikante Reduktion von 5,6 auf 4,6. Der therapeutische Effekt konnte bei den Respondern innerhalb eines Monats nach Erreichen der Enddosis ermessen werden. Die Responderrate lag bei 50 mg Topiramat bei 35%, bei 100 mg/Tag bei 54% und bei 200 mg/Tag bei 52%. Typische Nebenwirkungen in der 100 und 200 mg Dosisgruppe waren Parästhesien (47%), Müdigkeit (11-18%), Übelkeit (14-16%), Appetitlosigkeit (13-14%), Geschmacksstörungen (10-14%), Gedächtnisstörungen (2-12%) und Gewichtsverlust (9-12%). Alle Nebenwirkungen waren in der 200 mg Topiramatgruppe häufiger als in der 100 mg Gruppe. 100 und 200 mg Topiramat sind in der Migräneprophylaxe wirksam. 100 mg sollten bevorzugt eingesetzt werden, da sie deutlich weniger Nebenwirkungen haben als 200 mg.

Kommentar: Dies ist die zweite Studie, die in einem Plazebo-kontrollierten Design die Wirksamkeit von Topiramat in der Migräneprophylaxe belegt hat. Die Responderrate entspricht derjenigen bei anderen gut wirksamen Migräneprophylaktika wie Betablockern und Flunarizin. Ein wesentlicher Vorteil von Topiramat ist allerdings, daß es im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Substanzen zu einer Gewichtsabnahme und nicht zu einer Gewichtszunahme führt. Die häufig geklagten Parästhesien können durch die Substitution von Kalium behandelt werden und sind nur temporärer Natur. Treten allerdings Gedächtnisund Merkfähigkeitsstörungen auf, muß das Präparat in der Regel abgesetzt werden (HCD).

**Vickers AJ, Rees RW, Zollman CE, McCarney R, Smith C, Ellis N, Fisher P, van Haselen R. Acupuncture for chronic headache in primary care: large, pragmatic, randomised trial. BMJ 2004;328:744-

Zusammenfassung: Akupunktur ist eine der belie btesten und häufigst angewendeten Methoden zur Prophylaxe bei chronischen Kopfschmerzen. Der Beliebtheit steht alle rdings entgegen, daß es bisher nur ganz wenige randomisierte kontrollie rte Studien gibt, die den Nutzen der Akupunktur tatsächlich belegt hätten. An der Studie nahmen 12 Akupunkturpraxen in England teil. Patie nten wurden aus den Datenbanken der beteiligten Praxen rekrutiert und Patienten mußten mindestens 2 Migräneattacken oder 2 Tage mit Spannungskopfschmerzen im Monat haben. Die eine Hälfte der Patie nten wurde in die Akupunkturgruppe randomisiert und erhielt 12 Akupunktursitzungen über 3 Monate. Die anderen Patienten erhielten die übliche Behandlung durch ihren Hausarzt. Die Patienten mußten ein Kopfschmerztagebuch führen und viermal am Tag die Kopfschmerzintensität auf einer 6Punkteskala eintragen. Außerdem wurde die Lebensqualität mit dem SF-36 gemessen und weitere Fragebögen benutzt. Primäre Kriterium war der Kopfschmerz-Index nach einem Jahr. In der Akupunkturgruppe fanden sich 161 Patienten, in der Kontrollgruppe 140. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre und 8386% waren Frauen. 94% litten unter einer Migräne und 6% unter einem Spannungskopfschmerz. Der wöchentliche Kopfschmerz-Score betrug in der vierwöchigen Baselinephase in der Akupunkturgruppe 24,6, nach 3 Monaten 18,0, nach 12 Monaten 16,2. In der Kontrollgruppe betrug der Kopfschmerz-Score 26,7 in der Baseline, 23,7 nach 3 Monaten und 22,3 nach 12 Monaten. Dieser Unterschied war zugunsten der Akupunkturgruppe statistisch signifikant. Die Häufigkeit der Kopfschmerztage innerhalb eines Monats betrug 15,6 in der Akupunkturgruppe in der Baseline, 12,1 nach 3 Monaten und 11,4 nach 12 Monaten. Die entsprechenden Zahlen in der Kontrollgruppe sind 16,2, 14,3 und 13,6. Der SF-36 zeigte allerdings keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. In der Akupunkturgruppe nahmen die Patienten 15% weniger Akutmedikation und besuchten den Hausarzt 25% weniger.

Kommentar: Die hier vorliegende Studie wurde von Akupunkturspezialisten aber nicht von Kopfschmerzspezialisten durchgeführt. Dies erklärt die schwerwiegenden Mängel im Studie ndesign. Es ist nicht zulässig, eine Methode mit einer Standard-Therapie durch den Hausarzt zu vergleichen. Insbesondere bei der Akupunktur gibt es einen hohen Plazeboeffekt. Die einzig zulässige Methode wäre gewesen, eine richtige Akupunktur mit einer Scheinakupunktur zu vergleichen. Außerdem wurden die Zielparameter nicht nach den Kriterien erfaßt, wie sie die Internationale Kopfschmerzgesellschaft vorgeschlagen hat. Kopfschmerzindizes sind weitgehend ungeeignet für die Beurteilung der Häufigkeit von Migräneattacken. Die Ergebnisse schließen zwar nicht aus, daß Akupunktur wirksam ist, aufgrund der mangelnden Methodik besteht aber umgekehrt auch nicht der Beweis dafür, daß die Akupunktur wirksam ist. (HCD)

****Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwabe S, Jacobs D, for the MIGR-002 Study Group. Topiramate for migraine prevention. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291:965-973

Zusammenfassung: Topiramat ist sowohl zur Monotherapie wie zur add on-Therapie bei der Epilepsie zugelassen. Einige kleinere offene und randomisierte Studien hatten nahegelegt, daß Topiramat möglicherweise in der Migräneprophylaxe wirksam ist. Daher wurden 3 große plazebokontrollierte randomisierte Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Topiramat bei der Migräne zu untersuchen. Die hier referierte Studie ist eine der drei Studien. Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte doppelblinde plazebokontrollierte Studie, in die Migränepatienten im Alter zwischen 12 und 65 Jahren eingeschlossen wurden. Sie mußten mindestens seit 6 Monaten unter Migräne leiden und durften zwischen 3 und 12 Migränetage/Monat haben. Die Häufigkeit der Migräneattacken wurde zunächst in einer 28-tägigen Base-line-Periode erfaßt. Dann erfolgte über 8 Wochen hinweg eine Eindosierungsphase. Die angestrebten Enddosierungen betrugen 50, 100, 200 mg Topira-mat/Tag oder Plazebo. In der Eindosierungsphase wurde die Dosis um 25 mg/Woche erhöht. Dann erfolgte eine 18-wöchige Behandlungsphase, gefolgt von einer halbjährigen offenen Nachfolgestudie. Die Patienten wurden gebeten, über den gesamten Zeitraum ein Kopfschmerztagebuch zu führen. Darin wurden nicht nur die Kopfschmerzen registriert, sondern auch die eingenommene Akutmedikation. Das primäre Zielkriterium war eine Reduktion der Migränehäufigkeit in der gesamten Behandlungsphase verglichen mit der 28-tägigen Baselinephase. In die Studie wurden 483 Patienten aufgenommen, von denen 468 ausgewertet werden konnten. Die 50 mg Dosis von Topiramat zeigte eine Reduktion der Migränefrequenz verglichen mit Plazebo, die allerdings statistisch nicht signifikant war. 100 und 200 mg Topiramat waren wirksam. 100 mg Topiramat führten zu 2,1 weniger Migräneattacken/Monat und Topiramat 200 mg zu 2,4 weniger Migräneattacken. Plazebo reduzierte die Migräne um 1,1 Attacken. Der Wirkungseintritt war rasch und bereits am Ende des 1. Behandlungsmonats fanden sich statistisch signifikante Unterschiede zu Plazebo. Die Responderrate, d.h., daß die Patienten, die eine mehr als 50%ige Reduktion der Migränehäufigkeit hatten, betrugen 39% für 50 mg Topiramat, 49% für 100 mg, 47% für 200 mg und 23% für Plazebo. Die Unterschiede waren alle signifikant. Es kam auch zu einer signifikanten Reduktion der Migränetage und der eingenommenen Akutmedikation für die 100 und 200 mg Dosis. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Studie nabbruch führten, waren Parästhesien, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall und Gedächtnisstörungen sowie Übelkeit und Geschmacksstörungen.

Kommentar: Diese große plazebokontrollierte Studie mit langer Verlaufszeit belegt eindeutig die Wirksamkeit von Topiramat in der Migräneprophylaxe. Die Studie zeigt eine Dosis-Wirkungsbeziehung, bei der 50 mg Topiramat nicht signifikant wirksamer sind als Plazebo und 100 und 200 mg Topiramat/Tag wirksam sind. 200 mg haben allerdings eindeutig mehr Nebenwirkungen und führen häufiger zu Therapieabbrüchen als 100 mg, so daß die anzustrebende Dosis in der Migräneprophylaxe zwischen 75 und100 mg liegen dürfte. Der häufigste Grund zum Abbruch der Medikation waren Parästhesien. Eine interessante Nebenwirkung von Topiramat ist, daß die Substanz zu Gewichtsverlust führt, während fast alle anderen Medikamente zur Prophylaxe der Migräne zu einer Gewichtszunahme führen. In der praktischen Anwendung ist es wichtig die Dosis langsam zu steigern ( 25 mg/Woche). (HCD)

*** Gallai V, Alberti A, Rossi C, Coppola F, Gallai B, Mazotta G, Sarchielli P. An open-label pilot study on the efficacy and tolerability of levetiracetam in the prophylaxis of migraine. J Headache Pain 2003; 4:92-96.

Zusammenfassung: Eine zunehmende Anzahl an Antikonvulsiva (Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat) haben sich mittlerweile in der Migräneprophylaxe als wirksam erwiesen. In einer kleinen (n=20) offenen Pilotstudie wurde hier untersucht, ob das neue Antikonvulsivum Levetiracetam (Keppra®) auch in der Migräneprophylaxe wirksam ist. Levetiracetam hat sich in der add-on Therapie von fokalen Epilepsien als sehr effektiv erwiesen. Interessanterweise ist der Wirkmechanismus bisher ungeklärt. 20 Patienten mit Migräne ohne Aura erhielten über 3 Monate 2000mg /die Levetiracetam. Nach drei Monaten berichteten 58% der 19 Patienten, die die Studie beendeten, eine Reduktion um mehr als 50% der Kopfschmerztage pro Monat. Auch Frequenz und Intensität der Migräne sowie zusätzliche Einnahme von Schmerzmitteln pro Monat waren schon ab dem ersten Monat signifikant vermindert. Die typischen Nebenwirkungen von Levetiracetam (Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Gleic hgewichtsstörungen) waren mild ausgeprägt.

Kommentar: Dies ist nun die dritte offene Studie, die positive Effekte in der Migräneprophylaxe für Levetiracetam zeigt. Sicherlich sind aufgrund der bisherigen Studie ndesigns und -größen diese Ergebnisse nur mit großer Zurückhaltung zu deuten. Interessant ist jedoch, dass Levetiracetam wie bei epileptischen Anfällen auch in der Migräneprophylaxe durch die rasche Aufdosierungsmöglichkeit (oder den Wirkmechanismus?) möglicherweise schnell wirkt. Weitere placebo-kontrollierte Studien mit größerer Patientenzahl sind hier notwendig. Auch verbleibt die spannende Frage, über welchen Wirkmechanismus Levetiracetam die „neuronale Hyperexzitabilität“ bei Migräne oder Epile psie moduliert. (TL)

* Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Provinciali L. Topiramate in the treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003; 23: 820-824.

Zusammenfassung: Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit von Topiramat bei Patienten mit chronischer Migräne. 28 Patienten wurden in diese doppeltblinde, randomisie rte und plazebokontrollierte Studie eingeschlossen. Die ‚Baseline’ Phase dauerte 8 Wochen. Anschließend wurde bei 14 Patienten (Verum Gruppe) Topiramat in 25 mg Schritten pro Woche bis zu einer Zieldosis von 50 mg/Tag aufdosiert. Die Patienten wurden für weitere 8 Wochen beobachtet. Die Anzahl der Kopfschmerztage pro Monat wurde als Zielvariable definiert. Die Ausgangs- demographischen sowie klinischen Charakteristika der Patienten beider Gruppen waren nicht signifikant unterschie dlich. Insbesondere zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Hauptvariable. Patienten der Topiramat Gruppe hatten 20.9±3.2 Kopfschmerztage pro Monat, Patienten der Plazebogruppe – 20.8±3.2 Kopfschmerztage pro Monat. Die Wirksamkeit von Topiramat wurde in den letzten 4 Wochen beobachtet: die Topiramat-Patienten zeigten eine signifikant niedrigere Kopfschmerzfrequenz von 8.1±8.1 Kopfschmerztage pro Monat, Plazebo-Patienten hingegen eine unveränderte Kopfschmerzfrequenz von 20.6±3.4 Tage pro Monat.

Kommentar: In dieser Studie wurde ‚das Rad neu erfunden’. In früheren Studien wurde bereits eindeutig die Wirksamkeit von Topiramat bei Migränepatienten belegt. auch in einer Subpopulation von Daher ist es nicht verwunderlich, Patienten mit chronischer Migdass Topiramat dem Pla zebo räne überlegen war (ZK).

** Dora B, Balkan S, Tercan E. Normalization of high interictalcerebrovascular reactivity in migraine without aura by treatment with flunarizine. Headache 2003;43:464-469

Zusammenfassung: Die Autoren untersuchten bei 20 Patienten mit Migräne ohne Aura zwischen den Attacken und bei 11 gesunden Kontrollen die cerebrovaskuläre Reaktivität. Sie verwandten hierzu den sog. breath-holding-Test in der transcraniellen Dopplersonographie und den so ermittelten breath-holding-Index. Dieser wurde ermittelt aus der Zunahme der Blutflusssgeschwindigkeit in der Arteria cerebri media beidseits nach 30 Sekunden Apnoe. Im weiteren wurde untersucht, ob eine Behandlung mit Flunarizin cerebrovaskuläre Reaktivität beeinflusst. Nach einer Ausgangsuntersuchung wurden die Patienten mit einer prophylaktischen Behandlung mit 10 mg Flunarizin pro Tag behandelt, Kopfschmerzverlauf bezüglich Attackenhäufigkeit und Intensität wurde mit einem Tagebuch und Kopfschmerzindex überwacht. Monatlich wurden über 3 Monate dann die transcraniellen Doppleruntersuchungen wiederholt. Bei jeder Untersuchung wurden Blutflussgeschwindigkeit, der breath-holding-Index und die Pulsatilitätsindizes ermittelt. Es zeigte sich, dass schon vor der Behandlung der Ausgangs-breath-holding-Index signifikant höher in der Migränegruppe gegenüber der Kontrollgruppe war. Alle anderen Parameter waren zwischen den Gruppen gleich. Es kam über den Verlauf der 3 Monate zu einer Abnahme des Kopfschmerzindex unter der Behandlung mit Flunarizin. Nach 3 Monaten war der breath-holding-Index zwischen Migränegruppe und Normalpopulation gleich. Es zeigte sich keine andere Veränderung der Dopplerparameter. Die Autoren schließen, dass der Wirkmechanismus von Flunarizin bei der Migräne keine vasodilatatorischen Effekte der cerebralen Blutgefäße umfasst, unterstellen, dass Flunarizin die cerebrovaskuläre Reaktivität durch zentrale Effekte der autonomen vaskulären Kontrolle beeinflusst.

Kommentar: Unter einer dreimonatigen Behandlung mit Flunarizin kam es bei 20 Patienten mit Migräne ohne Aura zu einer Abnahme von Kopfschmerzhäufigkeit und Ausprägung. Dieses Ergebnis ist, da Flunarizin ein effektives Migräneprophylaktikum ist, nachvollziehbar und zu erwarten. Schon frühere Studien zeigten, dass mittels transcraniellem Doppler gemessene Parameter wie der Blutflussgeschwindigkeit in der Arteria cerebri media sich unter Flunarizin-Therapie nicht verändert. Die Ergebnisse dieser Studie stimmen mit die sen Berichten überein. Die Ergebnisse der Literatur über Blutflussveränderungen unter Fluna-rizin-Therapie bei Migränepatienten sind allerdings heterogen.

Andere Studien zeigten zum Teil höhere Blutflussgeschwindigkeiten bei Migränepatienten, die auch unter Flunarizin nicht abnahmen. Kritisch hierzu muss allerdings angemerkt werden, dass schon interindividuell große Schwankungen im Zeitverlauf des Tages spontan bezüglich Blutflussgeschwindigkeiten vorliegen, die die Interpretation dieser Ergebnisse schwierig macht. Wie schon einige Autoren zuvor, stellte die aktuelle Studie fest, dass die cerebrovaskuläre Reaktivität bei Migränepatienten verstärkt ist. Hauptkritikpunkt methodologisch an der Studie ist diese kleine Patientenzahl von nur 20 Patienten. Erschwerend sind die statistische Validität und Aussage der Studie deutlich einschränkend durch die Tatsache, dass die Kontrollgruppe mit 11 Patienten nur etwa halb so groß war, wie die Patientengruppe, was Signifikanz der gemessenen Werte der insgesamt sehr kle inen Gruppe möglicherweise beeinflusst. Somit lassen insgesamt die Ergebnisse der Studie nur, wie auch von den Autoren richtig vorgeschlagen, den Schluss zu, dass die Effekte von Flunarizin bei der Migräne nicht auf einem vasodilatatorischen Effekt beruhen. Spezifische Schlüsse lassen sich aus der unterstellten festgestellten Normalisierung der cerebrovaskulären Reaktivität nicht ableiten. Die Autoren spekulieren richtigerweise, dass Flunarizin möglicherweise P/Q-Kalziumkanäle blockiert, eine im Prinzip nicht neue Hypothese. Die Schlüsse der Autoren, dass der Effekt von Flunarizin auf die cerebrovaskuläre Reaktivität am ehesten durch zentrale Einflüsse auf autonome vaskuläre Zentren im Hirnstamm stattfindet, die dann die Hypersensitivität gegenüber heraufgesetzten CO2Spiegeln verändert, ist sehr allgemein und spezifisch aus den Studienergebnissen nicht ableitbar. Es handelt sich insgesamt um eine nicht innovative kleine Studie ohne relevante Erkenntnisse. (OK)