4. Migräne, Akuttherapie
** Saper JR, Lake AE, Hamel RL, Lutz TE, Branca B, Sims DB, Kroll MM. Daily scheduled opioids for intractable head pain. Longterm observations of a treatment program. Neurology 2004;62:1687-1694
Zusammenfassung: Die amerikanische Arbeitsgruppe berichtet über eine retrospektive Auswertung von 160 Patienten, die in einem tertiären Kopfschmerz-Zentrum gesehen wurden und wegen eines therapieresistenten täglichen Kopfschmerzes auf eine tägliche Opioid-Therapie eingestellt wurden. Die zugrundeliegenden Diagnosen waren vorwiegend chronisch täglicher Kopfschmerz, chronischer posttraumatischer Kopfschmerz und selten chronischer Clusterkopfschmerz sowie andere Gesichts- und Kopfschmerzen. Initial wurden 160 Patienten eingeschlossen, 70 von diesen blieben für mindestens 3 Jahre bei einem Therapie-Regime mit täglicher Opioid-Gabe. Nur 26% der initial eingeschlossenen Patienten zeigten eine Besserung >50%, wobei eine Besserung innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie einen geringen prädiktiven Wert auf ein anhaltendes Ansprechen zeigte. Die Angaben der Patienten bezüglich der Besserung auf einer Visuellen Analog-Skala waren ausgeprägter als die in den medizinischen Aufzeichnungen dokumentierten Verbesserungen. Immerhin zeigten 50% der Patienten Probleme mit der Medikamenten-Einnahme, meistens mit Dosissteigerung und Bezug der Opioide über verschiedene Quellen. Dieses trat trotz engmaschiger Kontrollen der Patienten sowie vor Beginn der Therapie-Abschluss eines Behandlungsvertrages auf.
Kommentar: Dieses ist eine typisch amerikanische Studie und zeigt, dass man auch bei schlecht gemachten Studien zum Teil zu sinnvollen Ergebnissen kommen kann.
Vom wissenschaftlichen Standpunkt aus sind viele Punkte dieser Studie höchst zweifelhaft. So sind die Diagnosen zum Teil unscharf und auch überlappend, wie z.B. chronisch posttraumatischer Kopfschmerz und chronischer täglicher Kopfschmerz. Des Weiteren wurde eine Vielzahl verschiedener Opioide mit unterschiedlicher Pharmakokinetik eingesetzt. Für europäische Verhältnisse sehr ungewöhnlich ist, dass die Nebenwirkungen der Opioide, wie z.B. Sedation, zum Teil durch die Gabe einer amphetaminartigen Substanz behandelt wurden. Ein weiteres schwerwiegendes Defizit der Studie ist, dass durch die fehlende Verblindung und Placebo-Kontrolle nicht ausgeschlossen werden kann, dass der positive Effekt, der bei einigen Patienten gesehen wird, allein durch die intensive Betreuung der Patienten im Rahmen des Studien-Protokolls bedingt ist.
Nichtsdestotrotz ist das Ergebnis, dass letztlich nur 26% der initial eingeschlossenen Patienten ein Langzeit-Benefit von der täglichen Opioid-Therapie zeigten und dass immerhin fast 50% der Patienten Unregelmäßigkeiten in der Opioid-Therapie aufwiesen, ernüchternd. Letztlich bestätigt dieses Ergebnis die in Europa bestehende Skepsis gegenüber dem Einsatz von Opioiden in der Kopfschmerz-Therapie. Diese wird weiter dadurch untermauert, dass erste Ergebnisse darauf hindeuten, dass gerade Patienten mit einem regelmäßigen Opioid-Konsum eine besonders schlechte Prognose bezüglich des Entzuges haben. (AS)
** Ryan R, Geraud G, Goldstein J, Cady R, Keywood C. Clinical efficacy of frovatriptan: Placebo-contolled studies. Headache 2004;42(suppl 2): 84-92.
Zusammenfassung: Dargestellt wird die Zusammenfassung von drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien im Paralellgruppendesign, die an insgesamt 2.676 Patienten in USA, Europa, Südafrika, Australien die Wirksamkeit von Frovatriptan 2,5 mg (Allegro®) in der Akuttherapie der Migräne untersucht haben. Die Ansprechrate für Frovatriptan nach zwei Stunden war in allen Studien statistisch signifikant besser als Placebo. Die Dauer bis zum Wirkeintritt lag bei ca. 1,5 Stunden, die 24 Stunden Wiederkehrkopfschmerzrate lag zwischen 10 und 25 %.
Kommentar: Die Zusammenfassung der Studien im Text ist schlecht. Zwar wird auf die Wirksamkeit der Substanz abgehoben, die durchschnittlich doppelt so gut sei wie das untersuchte Placebo, der Leser jedoch findet im Text Daten über die Wirksamkeit nur mit Mühe. Nach zwei Stunden variieren die Ansprechraten zwischen 37-46% im Vergleich zu 21-27% bei Placebo. Kopfschmerzfrei sind zu diesem Zeitpunkt 9-14% (vs. 2-3% in der Placebogruppe) aller Patienten. Nach vier Stunden steigt die Kopfschmerzansprechrate auf 56-65% (Placebo 31-38%), kopfschmerzfrei sind 27-32% aller Patienten (9-14% in der Placebogruppe). Der Beginn des Wirkeintritts lag durchschnittlich bei 1,3-1,7 Stunden. Positiv hervorzuheben ist die niedrige Rate des Widerkehrkopfschmerzes innerhalb der ersten 24 Stunden die bei 10-25 % liegt.
Frovatriptan ist also ein ideales Triptan für Patienten mit lang andauernden Migräneattacken oder die häufig an Wiederkehrkopfschmerz leiden – vorausgesetzt die Attacken sind nicht schwer ausgeprägt. (AG)
**** Leinisch-Dahlke E, Akova-Ozturk E, Bertheau U, Isberner I, Evers S, May A. Patient preference in clinical trials for headache medication: the patient view. Cephalagia,2004,24,347-355
Zusammenfassung: Ziel der Studie war neue Studiendesigns bei klinischen Studien zur Akuttherapie von Kopfschmerzen zu untersuchen. Patientenpräferenz ist ein zunehmend untersuchtes und zum Teil kontrovers diskutiertes Zielkriterium wobei Fragen wie Placebokontrolle und Verblindung in die Diskussion eingehen. Ein Fragebogen wurde an 1112 Patienten ausgegeben, 612 gaben den Fragebogen zurück, davon konnten 486 ausgewertet werden. Schmerzfreiheit war mit 61% das am häufigsten genannte Kriterium der Patienten um die Qualität eines Medikamentes zu beurteilen, wobei in der Literatur überwiegend der rasche Wirkeintritt als bevorzugtes Kriterium genannt wird. 80% aller Patienten möchten selbst über den Einnahmezeitpunkt der Studienmedikation entscheiden, 60% würden an placebokontrollierten und verblindeten Studien teilnehmen. Patienten bevorzugen, dass ein wirksames Medikament in verschiedenen Applikationsformen vorliegt. Parallel zu dem Patientenfragebogen wurden 22 “Kopfschmerzexperten” in Deutschland zu diesen Themen befragt. Hauptunterschied zwischen Patienten und “Kopfschmerzexperten” war, dass Experten den Preis eines Medikamentes als wichtig erachten (68,2%) während dieser bei Patienten nur bei 27,2 % eine Rolle spielt. Hinsichtlich des Wunsches nach verschiedener Darreichungsform kommen sich Patienten (48%) und Experten (31,8%) nahe.
Kommentar: Diese Arbeit greift ein zentrales Thema klinischer Studien zur Akuttherapie bei Kopfschmerzen auf. In den letzten 15 Jahren sind klinische Studien zu Migräneakuttherapie standardisiert durchgeführt worden. Der “GoldStandard” waren die so genannten Glaxokriterien (Besserung der Kopfschmerzen auf eine Skala von 0-3, wobei Responder definiert wurden als die Patienten, die sich nach zwei Stunden von 3/2 auf 1/ 0 besserten. Vernachlässigt wurde bei dieser Form die Akzeptanz der Patienten die z.T. durch Nebenwirkungen beeinträchtigt wurden. Auch das Kriterium Funktionsfähigkeit im Alltag wurde nicht untersucht. Bedingt durch zunehmende klinische Erfahrungen gerieten in den letzten Jahren andere, patientenorientierte Kriterien in den Blickpunkt klinischer Studien.
Dies ist die erste Arbeit die systematisch patientenorientierte Daten erhebt. Das Verständnis der Wünsche und Vorstellungen von Kopfschmerzpatienten wird sicher den Weg ebnen Studiendesigns zu entwickeln, die sich am klinischen Alltag orientieren und tatsächlich relevante Fragen beantworten. Nachteilig bei dieser Studie ist, dass ein Diagnosemix verschiedener Kopfschmerzpatienten in diese Befragung eingegangen ist und zu erwarten wäre, dass Patienten mit unterschiedlichen Kopfschmerzdiagnosen sicher auch andere Erwartungen an Medikationen haben, unglücklicherweise wurde die Diagnose im Fragebogen nicht spezifiziert. Wünschenswert wäre der Orginalfragebogen als Abbildung im Text, was das Lesen des Artikels vereinfacht hätte. (AG)
*** Dowson AJ, Massiou H, Lainez JM, Cabarrocas X. Almotriptan improves response rates when treatment is within 1 hour of migraine onset. Headache 2004;44:318-322
Zusammenfassung: Die Autoren untersuchten den Einfluss einer frühen gegenüber einer späten Einnahme von Almotriptan oder Sumatriptan innerhalb einer Migräneattacke. Frühere offene Pilotstudien hatten schon auf einen positiven Effekt einer frühen Einnahme hingewiesen. In dieser post hoc Auswertung einer doppelblinden randomisierten placebo-kontrollierten Studie nahmen 253 Patienten die Medikation (Almotriptan oder Sumatriptan oder Placebo) innerhalb einer Stunde nach erstmaligem Auftreten der Migränesymptome. 37,9% der Patienten die Almotriptan (12,5 mg) genommen hatten berichteten gegenüber 35,7% der Patienten mit Sumatriptan (100 mg p.o.) und 18,9% der Patienten mit Placebo eine völlige Schmerzfreiheit nach 2 Stunden. Nach 24 Stunden war Almotriptan sowohl Sumatriptan als auch Placebo hinsichtlich der Konstanz dieses Befundes (sustained pain free) überlegen. Diese Daten bestätigen die Befunde der offenen Studien und legen nahe, dass eine frühe Einnahme der Medikation einen positiven Einfluß auf die Wirksamkeit haben kann.
Kommentar: Diese Studie bestätigt, was mit anderen Triptanen schon gezeigt wurde und was die Patienten im klinischen Setting berichten: Je früher eine Migräneattacke behandelt wird, desto besser. Bislang war freilich unklar, warum das so ist. Neuere tierexperimentelle Daten und jetzt auch Untersuchungen an Patienten legen nahe, dass es während der Migräneattacke zu einer Entwicklung einer Allodynie kommt. Diese Sensitisierung verläuft sowohl peripher wie auch zentral. Die pulsierende Qualität des Migräneschmerzes soll dabei auf der Sensitisierung peripherer trigeminaler Neurone beruhen, während die periphere Allodynie (Kopfhaut, Gesicht und Körper) auf einer Sensitisierung zentraler trigeminaler Neurone beruhen soll. Triptane verhindern im Tierversuch die zentrale, nicht aber die periphere Sensitisierung, was den Therapieerfolg der Triptane bei Allodynie signifikant eingeschränkt.
Dies könnte ohne weiteres erklären, warum auch Triptane so früh wie möglich in der Attacke eingenommen werden sollten. Es stellt sich auch die Frage, ob sogenannte “Triptan-Nonresponder” eventuell zu spät therapiert haben. Allerdings ist einschränkend zu sagen, dass vermutlich nur 70 % der Migränepatienten überhaupt eine Allodynie ausbilden. Festzuhalten bleibt, dass in der vorliegenden Studie beide Substanzen der Placebowirkung signifikant überlegen war, allerdings Almotriptan diese Wirkung signifikant länger aufrecht erhielt. (MAY)
**** Hall GC, Brown MM, Mo J, MacRae KD. Triptans in migraine. The risks of stroke, cardiovascular disease, and death in practice. Neurology 2004;62:563-568
Zusammenfassung: Es gibt eine ganze Reihe von Komorbiditäten bei der Migräne. Etabliert neben der Depression und Angsterkrankung ist eine erhöhte Schlaganfallrate und in kleineren Fall-Kontrollserien eine erhöhte Rate an Angina pectoris. Rein theoretisch könnte die Einnahme von Triptanen über deren vasokonstriktive Eigenschaften das Schlaganfall- oder Myokardinfarktrisiko erhöhen. Um dies zu untersuchen, haben die englischen Autoren auf die General Practice Research Database von 321 Allgemeinpraxen in England zugegriffen. In dieser Datenbank wurden im Zeitraum zwischen 1992 und 1999 Patienten mit Migräne identifiziert. Anschließend wurden alters- und geschlechtsgematchte Kontrollen gefunden. Auf diese Weise wurden 63.199 Migränepatienten mit 76.936 Kontrollen verglichen. Innerhalb der Migränepopulation hatten 13.602 Patienten Triptane verschrieben bekommen und 49.597 eine Migränetherapie ohne Triptane. Innerhalb der Datenbasis wurden dann Zielereignisse wie Schlaganfall, TIA, Herzinfarkt, koronare Herzerkrankung, Tod, Herzrhythmusstörungen und andere vaskuläre Risikofaktoren identifiziert.
Die Gesamtgruppe der Migränepatienten hatte ein erhöhtes Schlaganfallrisiko mit einer hazard ratio von 1,51 und ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzerkrankung mit einer hazard ratio von 1,35. Innerhalb der Schlaganfälle war das Risiko nur für cerebrale Ischämien, nicht für cerebrale Blutungen erhöht. Patienten, die ein Triptan verschrieben bekommen hatten, hatten weder eine erhöhte Rate an Schlaganfällen noch an Myokardinfarkten.
Kommentar: Diese sehr große Studie an einer Datenbank in England, die Diagnosen, Risikofaktoren und Verschreibungen zusammenführt (was in Deutschland aus Datenschutzgründen nicht möglich wäre), belegt den bereits bekannten Zusammenhang zwischen ischämischem Insult und Migräne. Schwer zu verstehen ist die Assoziation mit koronarer Herzerkrankung, da die Zahl der Myokardinfarkte bei den Migränepatienten nicht erhöht war. Für den klinischen Alltag wichtig ist allerdings die Beobachtung, dass Patienten, denen Triptane zur Behandlung ihrer Migräneattacken verschrieben wurden, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko oder Herzinfarktrisiko gegenüber den Patienten hatten, die mit Nicht-Triptanen behandelt wurden. Angesichts der Größe der hier untersuchten Population und der Zahl der Zielereignisse (360 Schlaganfälle in der Migränegruppe und 258 in der Kontrollgruppe) sind diese Aussagen als valide anzusehen. (HCD)
*** Krobot K, Miller W, Kaufman J, Christensen D, Preisser J, Ibrahim M. The disparity in access to new medication by type of health insurance: lessons from Germany. Medical Care 2004;42:487-491.
Zusammenfassung: Nach den Richtlinien des Krankenkassensystems sollen gesetzlich versicherte Patienten Zugang zu wirksamer und sicherer Therapie haben. Ob der Versicherungsstatus eines Migränepatienten eine Rolle bei der Verschreibung von Verschreibung von Triptanen spielt untersuchte die hier vorliegende Studie.
Im Jahr 1994 wurden die Rezepte von 470 Privatpatienten und 7.703 gesetzlich versicherten Patienten analysiert, die erstmals wegen ihrer Migräne ihren Hausarzt aufgesucht hatten. Verglichen wurden Analgetika mit oder ohne Antiemetika, Mutterkornalkaloide und Verschreibung von Triptanen, zu diesem Zeitpunkt bevorzugterweise Sumatriptan. Für die Verschreibung von Metoclopramid, Domperidon, Analgetika, nichtsteroidalem Antirheumatika, Metamizol und Ergotamin bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Verschreibung bei Kassen- und bei Privatpatienten. Es ergaben sich aber signifikante Unterschiede bei der Verschreibung von Triptanen.
Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Privatpatient ein Triptan verschrieben bekam, war 2,3fach höher als bei einem Kassenpatienten. Dies war unabhängig vom Geschlecht und Alter des Patienten bzw. ob die Verschreibung durch einen Allgemeinmediziner oder einen Facharzt vorgenommen worden war.
Kommentar: Diese große Studie belegt überzeugend, dass ein wesentlicher Faktor, ob ein Patient ein Triptan verschrieben bekommt oder nicht, nicht die Schwere der Migräne ist, sondern in erster Linie der Versicherungsstatus. Triptane sind relativ teuer und werden daher bei Kassenpatienten signifikant seltener verschrieben als bei Privatpatienten. Dasselbe Phänomen kann übrigens auch bei anderen teuren Medikamenten, wie bei den Statinen in der Sekundärprävention des Schlaganfalls, beobachtet werden. (HCD)
* Peroutka SJ, Lyon JA, Swarbrick J, Lipton RB, Kolodner K, Goldstein J. Efficacy of diclofenac sodium softgel 100 mg with or without caffeine 100 mg in migraine without aura: a randomized, double-blind, crossover study. Headache 2004;44:136-141
Zusammenfassung: Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika wie Diclofenac sind in der Behandlung akuter Migräneattacken wirksam. Der Wirkungseintritt des normalen Diclofenac ist allerdings gegenüber löslicher Acetylsalicylsäure etwas verzögert. Daher hat eine amerikanische Firma eine flüssige Gelform von Diclofenac entwickelt, die in einer Phase II-Studie untersucht werden sollte. In die dreifach crossover Studie wurden 51 Patienten eingeschlossen. Sie sollten eine Attacke mit 100 mg Diclofenac, eine Attacke mit 100 mg Diclofenac in Kombination mit 100 mg Koffein und eine Attacke mit Plazebo behandeln. 51 Patienten behandelten eine Attacke, 44 zwei Attacken und 39 wie geplant drei Attacken. Der primäre Endpunkt war die Besserung der Kopfschmerzen von schwer oder mittelschwer auf leicht oder keine Kopfschmerzen nach 60 Minuten. Die Ergebnisse betrugen in der Plazebogruppe 14%, in der Diclofenac Monotherapie 27% und in der Kombinationstherapie 41%. Der Unterschied war nur für Kombination Diclofenac plus Koffein vs Plazebo signifikant. Die Autoren schlußfolgern, dass die Kombination von 100 mg Diclofenac plus 100 mg Koffein wirksamer ist als Plazebo.
Kommentar: Die hier durchgeführte Studie ist ein typisches Beispiel dafür, wie Phase II-Studien nicht durchgeführt werden sollten. Wesentlichster Kritikpunkt ist, dass die Autoren sich nicht an den Leitlinien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft zur Durchführung klinischer Studien bei der Behandlung akuter Migräneattacken orientiert haben. Diese Vorgaben empfehlen den Endpunkt nach zwei Stunden und als primäres Zielkriterium Schmerzfreiheit. Zum zweiten war die Studie nicht ausreichend groß, um die hier gestellte Frage zu beantworten. Die Autoren haben nicht darauf hingewiesen, dass die Studie von einer Pharmafirma finanziert wurde und es ist auch nicht klar, ob die Analyse von der Firma oder von den Autoren durchgeführt wurde. (HCD)