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Kopfschmerz-News 7/1999

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05. Migräne, Akuttherapie

** Smith DA, Cleary EW, Watkins S, Huffmann CS, Polvino WJ (1998) Zolmitriptan (311C90) does not interact with fluoxetine in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Therapeutics 36: 301-305.

Diese Studie untersucht die pharmakodynamische Interaktion zwischen Fluoxetin (FluctinR oder Fluoxetin RatiopharmR) und Zolmitriptan bei gesunden Probanden. Es handelt sich um eine randomisierte doppelblinde Placebo-kontrollierte 2-Perioden-Cross-over-Studie. Die Probanden nahmen über 28 Tage je 20 mg Fluoxitin oder Placebo pro Tag ein. Am 28. Tag wurde dann eine Einzeldosis von 10 mg Zolmitriptan appliziert. Im Hinblick auf die etwas höhere Prävalenz von Migräne bei einer Depression ist diese Fragestellung durchaus klinisch relevant. Es gibt allerdings keine Hinweise, daß Fluoxetin prophylaktisch gegen Migräneattacken wirksam ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Zolmitriptan und der Metaboliten wurden nicht signifikant durch Fluoxetin-Vorbehandlung beeinflußt. Es wurden lediglich kleine, klinisch nicht signifikante Blutdruckanstiege nach Zolmitriptan gesehen, so daß von einer fehlenden Interaktion ausgegangen wird und Zolmitriptan ohne Probleme unter Fluoxetin-Therapie gegeben werden kann. Die Plasmakonzentration erreichte unter Zolmitriptan 10 mg nach etwa 2_ Stunden ihr Maximum mit einem Abfall auf etwa die Hälfte nach 4 bis 6 Stunden. Zomitriptan wurde gut toleriert sowohl ohne als auch mit Begleittherapie mit Fluoxetin. (WP)

*** Duquesnoy C, Mmet JP, Summer D, Fuseau E (1998) Comparative clinical pharmacokinetics of single doses of sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal and intranasal administration. Europ J Pharm Sci 6: 99-104.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Migränetherapeutika sind wichtige Kriterien für die Schnelligkeit des Wirkungseintrittes. Möglicherweise ist die Pharmakokinetik auch für die Intensität der Wirkstärke von Bedeutung. In dieser Studie werden erstmalig die pharmakokinetischen Charakteristika einer Einzeldosis von Sumatriptan in der subkutanen, oralen, rektalen und intranasalen Applikationsform vorgenommen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration war, wie nicht anders zu erwarten, bei Anwendung der subkutanen Applikationsform am kürzesten. Sie unterschied sich jedoch nicht zwischen den nicht parenteralen Applikationsformen. Andererseits konnte bei Anwendung der Sumatriptan-Zäpfchen oder nicht parenteralen Applikationsformen die größten, maximalen Plasmaspiegel erzielt werden. Dagegen unterschieden sich die intranasale Applikationsform nicht von der oralen Applikationsform hinsichtlich der maximalen Plasmakonzentration. Andererseits war durch die intranasale Applikationsform die höchste Rate einer frühen Absorption von den nicht parenteralen Applikationsformen zu erreichen. Auch war die Bioverfügbarkeit der rektalen Applikationsform im Vergleich zu der intranasalen und der oralen Applikationsform größer. Von Bedeutsamkeit ist in dieser Studie, daß die unterschiedlichen Applikationsformen sich praktisch nur in der ersten Stunde der Anwendung unterscheiden. Danach zeigen die pharmakokinetischen Profile der vier Anwendungsformen keinerlei Unterschiede mehr. Die Ergebnisse relativieren die Bedeutung unterschiedlicher Applikationsformen von Migränemedikamenten. Andererseits kann jedoch im Einzelfall die Auswahl einer bestimmten Applikationsform zu einer besonders effektiven und hohen Therapierate beitragen. (HG)

**** Diamond S, Elkind A, Jackson T, Ryan R, DeBussey S, Asgharnejad M (1998). Multiple-attack efficacy and tolerability of sumatriptan nasal spray in the treatment of migraine. Arch Fam Med. 7: 234-240.

Bis vor einiger Zeit stand Sumatriptan nur als Tablette in Dosierungen von 50 und 100 mg und als subkutane Injektion à 6 mg zur Verfügung. Patienten, bei denen Übelkeit besteht oder die früh erbrechen und damit keine Tablette einnehmen können, und Patienten mit Durchfall, die bei der Migräneattacke kein Zäpfchen applizieren können, suchten daher bisher nach einer Alternative zur subkutanen Injektion. Diese steht mit der intranasalen Appliktionsform von Sumatriptan als Nasenspray zur Verfügung. Die amerikanischen Autoren berichten über eine Dosisfindungsstudie, die an 1086 Männern und Frauen mit Migräne in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. 56 Zentren nahmen an der Studie teil. Sumatriptan-Nasenspray stand in Dosierungen von 5, 10 oder 20 mg zur Verfügung. Die Patienten konnten in einem Zeitraum von 6 Monaten insgesamt drei Migräneattacken behandeln. Die Studie wurde randomisiert, doppel-blind im Parallelgruppen-Design und Placebo-kontrolliert durchgeführt. Es galt das übliche Erfolgskriterium, nämlich eine Besserung der Kopfschmerzen von ausgeprägt oder mittelstark auf leicht oder kopfschmerzfrei nach 2 Stunden. Die Erfolgsquoten für dieses Kriterium betrugen für die 20-, 10- und 5 mg-Dosis versus Placebo 60%, 54%, 44% und 32%. Der Unterschied war für jede der drei Sumatriptan-Dosierungen gegenüber Placebo signifikant. Die 10- und 20 mg-Dosen waren auch signifikant wirksamer als die 5 mg-Dosis. Zweidrittel aller Patienten, die das 20 mg-Nasenspray einsetzten, hatten eine Wirkung bei mindestens zwei von drei Migräneattacken. Wie in früheren Studien war Sumatriptan auch zur Bekämpfung von Übelkeit und Erbrechen und zur Besserung von Lichtscheu und Lärmempfindlichkeit wirksam. Bei 34% der Patienten kam es unabhängig von der eingesetzten Dosis zum Wiederauftreten der Kopfschmerzen, nachdem sie zunächst deutlich gebessert oder verschwunden waren. Eine zweite Dosierung des Nasensprays war auch hier erfolgreich. Bei einem Teil der Patienten war bereits nach 60 min ein Wirksamkeitsnachweis zu führen. Damit wirkt das Nasenspray etwas schneller als die 100 mg-Tablette. Die Nebenwirkungen entsprachen denen, die von Sumatriptan bekannt sind. Hinzu kam bei einem Teil der Patienten ein unangenehmer Geschmack. Die hier berichteten Erfolgsquoten mit dem Sumatriptan-Nasenspray sind etwas höher als bei Dosisfindungsstudien in Europa. Dies mag aber durchaus kulturelle Gründe haben. Mit dem Nasenspray von Sumatriptan steht jetzt eine wertvolle Alternative zur Injektionsbehandlung zur Verfügung bei Patienten, die unter Übelkeit und Durchfall während einer Migräneattacke leiden. (HCD)

*** Dahlöf CGH, Boes-Hansen S, Cederberg C-G, Hardebo J-E, Henriksson A (1998). How does sumatriptan nasal spray perform in clinical practice? Cephalalgia 18:278-282

In Schweden ist Sumatriptan in subkutaner Form seit 1991 und als Tablette seit Herbst 1993 zugelassen. Das Nasenspray wurde im Dezember 1996 zugelassen. Die schwedische Arbeitsgruppe befragte 118 Patienten, die bereits Erfahrung mit der subkutanen und oralen Form von Sumatriptan hatten, über ihre Einschätzung des Nasensprays. Diese Erhebung wurde mit Hilfe von Fragebögen durchgeführt, die die Patienten zum Zeitpunkt der Verschreibung erhielten. Im Vergleich zu Tabletten hatte das Nasenspray eine raschere Wirkung und wurde etwas besser vertragen. Kritisiert wurde der schlechte Geschmack. Im Vergleich zur subkutanen Injektion wurde das Nasenspray als weniger wirksam aber auch als besser verträglich angesehen. Insgesamt gesehen, waren 57% der Migränepatienten der Meinung, daß das Nasenspray mindestens genauso gut oder besser wirksam ist als die Tablette, und 46% der Patienten waren der Meinung, daß es mindestens genauso wirksam und praktikabler sei als die Spritze. Zusammengefaßt waren die Patienten der Meinung, daß das Nasenspray eine sehr praktische Applikation darstellt und zumindest bei mittelschweren Attacken eine sehr gute Wirksamkeit hat. (HCD)

*** Newman LC, Lipton RB, Lay CL, Solomon S (1998). A pilot study of oral sumatriptan as intermittent prophylaxis of menstruation-related migraine. Neurology 51:307-309

Bei etwa 15% aller Frauen mit Migräne liegt eine rein menstruationsassoziierte Migräne vor. Die meisten bisher verwendeten Verfahren zur Kurzzeitprophylaxe wie die Gabe nicht-steroidaler Antirheumatika oder Hormonsubstitution sind leider nicht sehr erfolgreich. In die Studie wurden 20 Frauen mit menstruationsgebundener Migräne aufgenommen. 2-3 Tage vor der zu erwartenden Migräneattacke wurde eine Kurzzeitprophylaxe mit 3×25 mg Sumatriptan täglich begonnen. Die Prophylaxe wurde insgesamt 5 Tage durchgeführt. Die niedrige Dosis wurde gewählt, um den Patientinnen eine Behandlung akut einsetzender Migräneattacken mit Sumatriptan zu ermöglichen. Bei 126 so behandelten Zyklen war in 52,4% keine Migräneattacke vorhanden, und bei 42% war die Intensität der Migräneattacke um 50% oder mehr gegenüber den üblichen Attacken vermindert. Trotz der spektakulär wirkenden Ergebnisse muß berücksichtigt werden, daß es sich bei dieser Pilotstudie um eine offene, nicht verblindete und nicht Placebo-kontrollierte Studie mit einer kleinen Patientenzahl handelt. Es muß auch berücksichtigt werden, daß in anderen experimentellen Situationen Sumatriptan nicht prophylaktisch wirksam ist und bei täglicher Einnahme sogar Kopfschmerzen induzieren kann. Diese Gefahr ist allerdings bei der Kurzzeitanwendung über 5 Tage wie hier weitgehend zu vernachlässigen. Eine Prophylaxe mit niedrig dosiertem Sumatriptan bei der menstruellen Migräne kann allerdings erst dann empfohlen werden, wenn eine entsprechende doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie die Wirksamkeit belegt hat. (HCD)

*** Gnecchi-Ruscone T, Lorenzoni R, Anderson D, Legg N, Tousoulis D, Winter P, Crisp A, Camici PG (1998). Effects of ergotamine on myocardial blood flow in migraineurs without evidence of atherosclerotic coronary artery disease. Am J Cardiol 81: 1165-1168.

Nach der subcutanen Gabe von Sumatriptan sind bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit einige Todesfälle durch einen Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen bekannt geworden. Tierexperimentell hat allerdings Ergotamin ausgeprägtere vasokonstriktive Eigenschaften an Koronararterien als Sumatriptan. Die vorliegende Studie benutzte die Positronen-Emissionstomographie (PET), um den kardialen Blutfluß vor und nach Gabe von Ergotamin bei Migränepatienten ohne koronare Herzkrankheit zu untersuchen. 15 Migränepatienten wurden in die doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte cross-over-Studie aufgenommen. Der myokardiale Blutfluß wurde zunächst im Ruhezustand und dann nach pharmakologisch induzierter Hyperämie mit Dipyridamol untersucht. Bei je einer Untersuchung wurden 0,25 mg Ergotamin i.v. gegeben, bei der jeweils anderen Untersuchung 14 Tage später Placebo oder umgekehrt. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, daß es unter Ergotamin zu einer Vasokontriktion insbesondere im Bereich der Mikrozirkulation mit entsprechender koronarer Widerstandserhöhung kam. Die koronare Vasodilatationsreserve war unter Ergotamin aufgehoben. Diese PET-Studie zeigt eindeutig, daß Ergotamin ausgeprägte Wirkungen auf den myokardialen Blutfluß hat und ebenso wie die Triptane Patienten mit vaskulären Risikofaktoren oder einer koronaren Herzkrankheit kontraindiziert ist. (HCD)

** Meschia JF, Malkoff MC, Biller J (1998). Reversible segmental cerebral arterial vasospasm and cerebral infarction. Possible association with excessive use of sumatriptan and midrin. Arch Neurol 55: 712-714.

Sumatriptan hat vasokontriktive Eigenschaften und kann demgemäß auch bei Patienten mit Durchblutungsstörungen des Gehirns oder entsprechender Risikofaktoren einen Schlaganfall auslösen. Bisher sind drei Fälle eines Schlaganfalls nach Sumatriptan-Gabe publiziert, wobei in einem Fall eine Sinusvenenthrombose vorlag. Wir selbst beobachteten einen Patienten, der im Rahmen transienter ischämischer Attacken Flimmerphänomene entwickelte und unter der falschen Vorstellung von Migräneattacken mit 3 x 6 mg Sumatriptan subkutan behandelt wurde, bis er am 3. Tag einen Posteriorinfarkt entwickelte. Die amerikanischen Autoren beschreiben hier einen 43jährigen Mann, der bis zu seiner jetzigen Erkrankung gesund war und keine Kopfschmerzen hatte. Er begann, jeden zweiten Tag Kopfschmerzen zu entwickeln, die jeweils zwischen 2 und 24 Stunden anhielten. Der Patient wurde zunächst mit Cortison und anschließend mit einem Mischpräparat behandelt, das ein Neuroleptikum, ein Analgetikum und ein Antihistaminikum enthält. Ab dem 11. Tag erhielt er Sumatriptan, wobei er dann innerhalb von 3 Tagen 23 Sumatriptan-Tablette à 25 mg einnahm. Das dann durchgeführte CT zeigte einen links occipito-parietalen Infarkt. Die klinische Untersuchung ergab dann auch eine dazu passende homonyme Hemianopsie. Bei der Angiographie zeigten sich Spasmen im Versorgungsgebiet der A. cerebri anterior und cerebri posterior. In der Liquorpunktion ergaben sich erhöhte Eiweißwerte. Die Autoren schließen, daß die in der Angiographie 6 Tage nach der letzten Einnahme von Sumatriptan beobachteten Vasospasmen Sumatriptan-induziert seien. Dies ist allerdings pharmakologisch ausgeschlossen, da Sumatriptan eine sehr kurze Halbwertszeit hat (2h) und zu diesem Zeitpunkt nicht mehr in der Blutbahn vorhanden war. Sehr viel wahrscheinlicher litt der Patient bereits unter einer cerebralen Vaskulitis, deren Symptom Kopfschmerzen waren. Dies könnte auch erklären, warum die viel zu hohe Gabe von Sumatriptan dann letztendlich zu einem ischämischen Insult geführt hatte. Der vorliegende Fall ist ein typisches Beispiel dafür, wie bei einer falschen Diagnose und einer zu hohen Dosis von Sumatriptan schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen zustande kommen können. (HCD)

*** Shuhaiber S, Pastuszak A, Schick B, Matsui D, Spivey G, Brochu J, Koren G (1998). Pregnancy outcome following first trimester exposure to sumatriptan. Neurology 51:581-583

Die meisten Migränemittel sind während der Schwangerschaft kontraindiziert. Dies gilt auch für Mutterkornalkaloide und Triptane. Da die Migräne aber im gebärfähigen Alter sehr häufig ist, wird es immer wieder Frauen geben, die Triptane anwendeten und zu dem Zeitpunkt noch nicht wußten, daß sie bereits schwanger sind. Soweit bisher aus Tierexperimenten bekannt ist, ist Sumatriptan weder embryotoxisch noch fötotoxisch noch teratogen. Eine Reihe von Organisationen in den Vereinigten Staaten und Kanada, die Medikamente bezüglich ihres Gefahrenpotentials während der Schwangerschaft überwachen, sammelten insgesamt 96 Patientinnen, die während des ersten Drittels der Schwangerschaft Sumatriptan angewandt hatten. Im Schnitt hatten die Frauen 5,5 Dosierungen von Sumatriptan benutzt. Im Vergleich zu einer altersgematchten Kontrollgruppe von Schwangeren und einer weiteren Kontrollgruppe von Migränepatientinnen, die kein Sumatriptan eingenommen hatten, kam es bei den Frauen, die Sumatriptan benutzt hatten, weder zu einer gehäuften Anzahl von Mißbildungen noch zu einer erhöhten Rate von Schwierigkeiten während der Schwangerschaft und während der Geburt. Es ergab sich lediglich ein nicht signifikanter Trend zu einer erhöhten Rate an Aborten. Die hier beobachtete Patientenzahl ist noch sehr gering. Deswegen kann Sumatriptan während der Schwangerschaft noch nicht zum Gebrauch freigegeben werden. Die Einnahme oder Anwendung von Sumatriptan während der Schwangerschaft ist allerdings kein Grund, eine Schwangerschaft abzubrechen. (HCD)

**** Cutler NR, Salazar DE, Jhee SS, Fulmor E, Ford N, Smith RA, Sramek JJ (1998). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of avitriptan in patients with migraine after oral dosing. Headache 38:446-452

Avitriptan (BMS-180 048) war ein neu entwickelter Serotonin-5HT1-Rezeptoragonist der Fa. Bristol-Myers-Squibb zur Behandlung akuter Migräneattacken. Nach Beendigung der Dosisfindungsstudien und der ersten großen klinischen Studien wurde die Entwicklung eingestellt, da die Substanz bei einigen Patienten hepatotoxisch war. Die hier vorgestellten Daten sind aber aus prinzipiellen Gründen interessant. Es handelte sich um eine doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Parallelgruppenstudie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Avitriptan bei Patienten mit Migräne untersucht wurde. Die eingesetzten Dosierungen von Avitriptan betrugen 75, 150 und 200 mg. Insgesamt nahmen 48 Patienten an der Studie teil. Avitriptan wurde oral rasch resorbiert und erreichte seine maximalen Serumspiegel nach 1 _ Stunden. Die Halbwertszeit war mit 3-4 Stunden länger als die von Sumatriptan. Responder im Sinne des Studienprotokolls waren nach 2 Stunden 42% der Patienten nach 150 mg und 58% nach 200 mg. Interessant ist, daß trotz der langen Halbwertszeit bei 20%-27% der Patienten ein Wiederauftreten der Kopfschmerzen beobachtet werden konnte. Die Nebenwirkungen entsprachen denen von Sumatriptan. Diese Studie zeigt, daß offenbar das Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit weitgehend unabhängig von der Halbwertszeit des eingesetzten Triptans ist. (HCD)

*** Freitag FG, Diamond S, Diamond M, Urban G, Pepper B (1998). Subcutaneous sumatriptan in patients treated woth monoamine oxidase inhibitors and other prophylactic agents. Headache Quarterly 9:165-171

Aus rein theoretischen Gründen wird vor einer Kombination von Sumatriptan mit Monoaminoxidasehemmern und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern gewarnt. Sumatriptan wird über eine Monoaminoxidase abgebaut. Der gleichzeitige Einsatz von Monoaminoxidasehemmern zur Behandlung von Depression und zur Migräneprophylaxe könnte daher theoretisch zu erhöhten Sumatriptan-Spiegeln und entsprechenden Nebenwirkungen führen. Bei der Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wurde ein sog. Serotonin-Syndrom befürchtet. Die amerikanischen Kollegen haben eine große Datenbank angelegt von allen Patienten, die sie subkutan mit Sumatriptan behandeln und die gleichzeitig eine Migräneprophylaxe erhalten. Hier werden die Ergebnisse von 324 Patienten berichtet. 107 davon hatten keine Prophylaxe, 40 nahmen Beta-Blocker, weitere 40 Calciumantagonisten, 28 MAO-Hemmer, 47 selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und 47 Trizyklika. Bei allen Patienten wurde nach der Sumatriptan-Gabe der Blutdruck gemessen und der Puls registriert. Es ergeben sich keine Veränderungen von Blutdruck und Puls im Zusammenhang mit einer der eingenommenen Prophylaktika. Dies galt auch für die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Diese waren bei Patienten, die MAO-Hemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einnahmen, genauso häufig wie bei den anderen Prophylaktika und bei Patienten, die keine medikamentöse Migräneprophylaxe betrieben. Diese Studie zeigt, daß selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kein Grund sind, Sumatriptan nicht einzusetzen. Bei Patienten, die Monoaminoxidasehemmer einnehmen, sollte aber trotzdem vorsichtshalber die Sumatriptan halbiert werden. (HCD)

***** Maassen Van Den Brink A, Reekers M, Bax WA, Ferrari MD, Saxena D (1998). Coronary side-effect potential of current and prospective antimigraine drugs. Circulation 98:25-30

Triptane wirken in der Behandlung der Migräne zum einen vasokonstriktiv über 5HT1B-Rezeptoren und zentral schmerzmodulierend über 5HT1D-Rezeptoren. Alle Triptane haben tierexperimentell vasokonstriktive Eigenschaften an Koronararterien. Die holländische Arbeitsgruppe untersuchte jetzt an isolierten menschlichen Koronararterien die vasokonstriktiven Eigenschaften aller Triptane im Vergleich zu den älteren Migränemitteln Ergotamin und Dihydroergotamin. Eingesetzt wurden Dosierungen zwischen 4 und 10 logarithmischen Einheiten mol/l und die Kontraktion gemessen als Prozent einer durch Kalium ausgelösten Kontraktion. Die ausgeprägtesten vasokonstriktiven Eigenschaften unter den Triptanen hatte Sumatriptan. Etwas geringer vasokonstriktiv wirksam waren Zolmitriptan, Rizatriptan und Naratriptan. Am wenigsten vasokonstriktiv wirksam war Avitriptan. Eine deutlich höhere vasokonstriktive Wirkung hatten Ergotamin und Dihydroergotamin. Für die praktische Anwendung am relevantesten war die Beobachtung, daß sich die Triptane relativ leicht und rasch auswaschen ließen, während Ergotamin und Dihydroergotamin am Rezeptor verblieben und damit eine sehr viel längere vasokonstriktive Wirkung hatten als die Triptane. Wurden allerdings die hier verwendeten Dosierungen umgerechnet auf humane Dosierungen, ergibt sich, daß mit Ausnahme von Avitriptan, das wegen seiner lebertoxischen Eigenschaften nicht zum Einsatz kommt, keines der hier eingesetzten Medikamente klinisch relevante vasokonstriktive Eigenschaften an den Koronarien hat. Bei den Patienten, bei denen eine koronare Herzkrankheit besteht, ist allerdings Ergotamin und Dihydroergotamin keine Alternative zu den Triptanen. (HCD)


DMKG