Kopfschmerz-News 7/1999

*** Scherer P, Bauer H, Baum K (1997) Alternate finger tapping test in patients with migraine. Acta Neurol Scand 96:392-396

Diese experimentell-neuropsychologische Arbeit beschäftigt sich mit diskreten psychomotorischen Auffälligkeiten bei Migränepatienten sowie Patienten mit Multipler Sklerose. Die Autoren setzten hierzu auf einem PC einen Versuch zum Finger-Tapping ein, wobei immer abwechselnd mit dem rechten und linken Zeigefinger in maximaler Geschwindigkeit zwei Tasten einer Computer-Tastatur anzuschlagen waren. Ausgewertet wurde die insgesamt benötigte Zeit für jeweils 20 Anschläge, gemittelt über 5 Versuche. Untersucht wurden 41 Kontrollpersonen, 25 Migränepatienten, 22 Patienten mit Multipler Sklerose sowie 5 Patienten mit Multipler Sklerose und zusätzlicher sekundärer Atrophie des Corpus callosum. Im Resultat ergaben sich zunächst erwartungsgemäß deutlich verlängerte Ausführungszeiten in der Gruppe der Patienten mit MS sowie am stärksten ausgeprägt in der kleinen Gruppe der MS-Patienten mit zusätzlicher Atrophie des Corpus callosum; das hier angewandte alternierende Finger-Tapping scheint somit sensibel gegenüber subkortikalen Störungen (Entmarkungen) sowie insbesondere auch Balkenstörungen zu sein. Überraschenderweise zeigten jedoch auch die Migränepatienten, die jünger als 40 Jahre waren, eine gegenüber den Kontrollpersonen hochsignifikante Verlangsamung bei dieser Tapping-Aufgabe, bei den über 40-jährigen Migränepatienten konnte dieser Effekt nicht gesichert werden. Die Autoren interpretieren dies als Anzeichen subklinischer psychomotorischer Auffälligkeiten, die Ausdruck minimaler subkortikaler Dysfunktionen im Bereich der weißen Substanz bei Migränepatienten sein sollen. Als positiv bei dieser Arbeit ist hervorzuheben, daß hierin durch experimentelle Neuropsychologie diskreten und subklinischen psychomotorischen Teilleistungsschwächen bei Migränepatienten nachgegangen wird, die bei üblichen klinisch-neuropsychologischen Untersuchungen in der Regel übersehen werden. Allerdings bedarf das Ergebnis einer detailierteren Replikation, wobei insbesondere weitere denkbare Einflüsse auf die Ausführungszeit des alternierenden Tappings, wie z.B. evtl. bestehende Medikamenteneinnahme, Abstand der Untersuchung zur letzten/nächsten Migräneattacke, ultra- und circadiane Rhythmen u.a. in die Analyse mit miteinbezogen werden müssen, da diesbezüglich der hier gegebenen eher dürftigen Stichprobenbeschreibung nichts zu entnehmen ist. (UN)

*** Schmidtke K, Ehmsen L (1997) Transient global amnesia and migraine – a case control study. Europ Neurol 40: 9-14

Das klinisch nicht selten auftretende Syndrom der transienten globalen Amnesie (TGA) ist gekennzeichnet durch eine akut einsetzende amnestische Episode, die sich in Stunden bis Tagen langsam und folgenlos zurückbildet. Obwohl theoretisch neuroanatomisch mediotemporale/ hippocampale Strukturen und ihre diencephalen und frontalen Verbindungen pathophysiologisch neuronal oder vaskulär in Mitleidenschaft gezogen werden müssen, ist die genaue Ätiologie nach wie vor obskur. Theorien epileptischer Genese wurden diskutiert, auch wurde neben arteriell-ischämischen Ursachen eine Verbindung mit Migräne postuliert. Die Autoren stellen eine case-control-Studie vor, in der Beziehungen zwischen TGA- und Migränepatienten bezüglich Komorbidität, phänomenologischer Ähnlichkeiten, Auslösern und Begleitsymptomen untersucht und mit einer neurologisch gesunden Kontrollpopulation (Kontrollgruppe 1) sowie einer Migränepopulation (Kontrollgruppe 2) verglichen wird. 57 TGA Patienten (25 Männer, 32 Frauen) diagnostiziert anhand der Caplan-Kriterien wurden eingeschlossen und bezüglich ihrer Kopfschmerzanamnese befragt. Die Migräne- und Normalpopulation war Alters- und Geschlechts-gematcht. Wie in früheren Publikationen traten die meisten TGA morgens auf. In 35 Fällen wurde ein EEG durchgeführt, das nur in 5 Fällen Pathologika in Form von temporaler Verlangsamung zeigte. Die Prävalenz von Migräne in der TGA Gruppe war statistisch signifikant erhöht (26 vs. 11%), allerdings war auch die Prävalenz von Spannungskopfschmerz eher noch deutlicher erhöht (40 vs. 14%). Sowohl bei Migräne als auch bei TGA konnten unspezifische Auslöser in etwa 40% identifiziert werden (Anstrengung, Streß, Schmerz, heiße Bäder). Kopfschmerzen bei TGA traten kaum, nur bei 2 Fällen auf, Auraphänomene nie. Die TGA Symptomatologie bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Migräne unterschieden sich nicht, wie auch Migränesymptome bei Patienten mit /ohne TGA sich nicht unterschieden. Die Autoren halten somit einen direkten pathophysiologischen Zusammenhang der beiden klinisch distinkten Entitäten für nicht wahrscheinlich. Sie halten die Hypothese eines gemeinsamen Risikofaktors oder Funktionszustandes, der zu einer paroxysmalen Dysregulation (im Sinne der sog, spreading-depression ?) prädisponiert für naheliegend. Die Autoren spekulieren dann über mögliche Assoziationen mit anderen paroxysmalen Zuständen, die von Epilepsie, Depression, psychiatrischen Erkrankungen bis zum Schlaganfall reichen. Auch eine mögliche (unbekannte) pathophysiologische Brücke zum Spannungskopfschmerz wird geschlagen. Insgesamt bietet diese methodologisch gut durchgeführte Studie keine neuen klinischen Informationen gegenüber schon vorpublizierten Daten und insbesondere keine neuen pathophysiologischen Denkansätze, wobei in der Diskussion Begriffe wie “Dysfunktion” und “vaskuläre/neuronale Mechanismen” die aktuell noch vagen Vorstellungen wiederspiegeln. (OK)

**** S.L. Lewis (1998) Aetiology of transient global amnesia Lancet 352: 397-399.

Der Autor des Beitrags beschäftigt sich mit dem selben Themenkreis der zuvor referierten Studie. Der Autor diskutiert kritisch die in der Literatur postulierten pathophysiologischen Modelle der TGA, hält epileptogene und arteriell-thromboembolische Ereignisse für unwahrscheinlich. Auch findet er, obwohl das Modell der spreading- depression eine Stimulus-getriggerte Ausschüttung von Glutamat mit nachfolgender hippocampaler Dysfunktion möglich macht, eine migranöse Ursachenhypothese augenscheinlich nicht überzeugend. Er wendet sich so einer von ihm neu postulierten Hypothese einer venösen Ischämie zu, die er von der Tatsache ableitet, daß viele TGA-Patienten ein vorausgegangenes Triggerereignis hatten, das den venösen Rückstrom vom Arm in die Vena Cava erhöht oder ein Valsalva Manöver darstellt. Der somit akut erhöhte ZVD würde sich so nach oben in die venösen Blutleiter des Hirns fortsetzen. Im Falle eines kräftigen Valsalva Manövers könnte dieser Druck hoch genug sein, um über venöse Kongestion eine partielle venöse Ischämie hervorzurufen. Er stützt seine Hypothese durch die anatomische Tatsache der gemeinsamen venösen Drainage der Gedächtnisstrukturen (Diencephalon, Thalamus und mesiale Temporallappen) über die Vena galenii, im weiteren durch Fallbeispiele bei denen nach venösen Infarkten amnestische Syndrome auftraten. Er hinterfragt seine Hypothese, geht hierbei insbesondere auf die Frage ein, warum die transiente venöse Ischämie ein so lang bestehendes Gedächtnisdefizit bewirkt (Erklärungsversuch: die kurze Unterbrechung des Kurzzeitgedächtnisses braucht Stunden um sich zu erholen), warum im Falle der venösen Ischämie andere Fokalzeichen fehlen (Erklärungsversuch: die kurze Druckerhöhung reicht gerade aus, die besonders empfindlichen Gedächtnisstrukturen zu beeinträchtigen), und warum die TGA bei diesen banalen Triggern dann nicht häufiger ist (Erklärungsversuch: variabler Einfluß des Blutvolumens, des Symphaticustonus, der venösen Kapazität, Variationen der venösen Anatomie und besonders die mögliche Undichtigkeit der Venenklappen). In der Literatur berichtete Fälle von Bildgebungsbefunden bei venösen Ischämien (PET, SPECT, DW-MRI) hält er für mit seiner Hypothese kompatibel. Für entscheidend erachtet er die abrupte Druckerhöhung im Falle des TGA-Triggers gegenüber sich langsam entwickelnden venösen Abflußbehinderungen. Er fordert weitere Studien, wie eine Doppler-Studie zur Erfassung signifikant erhöhter Inzidenz von retrogradem Fluß in den Jugularvenen unter Valsalva bedingt durch undichte Venenklappen, sowie weitere DW MRI Studien bei Pateinten mit anderen venösen Abflußstörungen. Diese seit längerem einzige neue Hypothese lenkt das Augenmerk in eine gänzlich andere Denkrichtung. Trotz der offen gebliebenen Fragen besticht sie durch eine einfachen und doch pathophysiologisch schlüssigen Ansatz, der bei weitem weniger spekulativ scheint als viele bisher diskutierte Modelle. (OK)

*** Majamaa K, Finnilä S, Turkka J, Hassinen IE (1998) Mitochondrial DNA haplogroup U as a risk factor for occipital stroke in migraine. Lancet 352: 455-456.

Seit vielen Jahren wird darüber spekuliert, ob Veränderungen der Mitochondrien eine Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielen. Gründe für diese Annahme sind zum einen Hinweise auf einen gestörten Energiemetabolismus bei Migränepatienten in der MR-Spektroskopie und zum anderen die Tatsache, daß klinische Syndrome mit bekannten Defekten der mitochondrialen DNA wie z.B. MELAS mit migräneähnlichen Kopfschmerzen einhergehen können. Mit Ausnahme einer kleinen japanischen Studie konnte bis heute jedoch keine erhöhte Inzidenz der bekannten mitochondrialen DNA-Defekte bei Migränepatienten nachgewiesen werden. Die hier vorgelegte Studie hat nun die Subgruppe der Migränepatienten untersucht, die einmal einen occipitalen Hirninfarkt erlitten hatten. Vor kurzem konnte nämlich gezeigt werden, daß die mitochondriale Punktmutation A3243G, die auch für die meisten MELAS-Fälle verantwortlich ist, signifikant mit occipitalen Hirninfarkten assoziiert ist. In die Studie wurden 29 Patienten mit occipitalem Infarkt eingeschlossen, bei denen diese A3243G Mutation nicht vorlag. 18 dieser Patienten hatten zusätzlich eine Migräne, bei 6 von ihnen konnte die formale Diagnose eines migränösen Infarkts gestellt werden. Bei den Patienten mit migränösem Infarkt lag nun im Vergleich zu den anderen Patienten mit occipitalem Infarkt und zu einer gesunden Kontrollgruppe signifikant häufiger der sog. mitochondriale DNA-Haplotyp U, der für einen komplexen Polymorphismus steht, vor. Dies deutet darauf hin, daß beim gleichzeitigen Vorliegen des mitochondrialen DNA-Haplotyps U und einer Migräne das Risiko für einen occipitalen Infarkt erhöht ist. Das als erstmalige Beobachtung für mitochondriale Risikofaktoren bei Migräne aus wissenschaftlicher Sicht sehr interessante Ergebnis dieser Studie wird in seiner Übertragbarkeit zum einen durch die geringe Fallzahl beeinträchtigt. Zum anderen erwähnen die Autoren selbst, daß die DNA-Polymorphismen sehr starken regionalen Schwankungen unterworfen sind, so daß diese an einer finnischen Population gewonnenen Erkenntnisse nicht auch für andere Populationen gelten müssen. (SE)

***** Edvinsson L, Goadsby PJ (1998). Neuropeptides in headache. Europ J Neurol 5:329-341

Die beiden Autoren aus Schweden und England haben die meisten Studien zur Rolle von Neuropeptiden bei verschiedenen Kopfschmerz-Arten durchgeführt. Die großen Gefäße des basalen Gefäßkranzes und die Dura-Gefäße werden durch drei verschiedene Systeme innerviert. Sympathische Fasern werden im Ganglion cervicale superius umgeschaltet, die Neurotransmitter sind Norepinephrin und Neuropeptid Y. Parasympathische Fasern werden im Ganglion sphenopalatinum und im Ganglion oticum umgeschaltet. Weitere Umschaltstellen befinden sich im Nervengeflecht, das die A. carotis interna umgibt. Neurotransmitter sind hier Acetylcholin, vasoaktives intestinales Polypeptid und Stickstoffmonooxid. Trigeminale Nervenfasern enden ebenfalls in den Gefäßwänden. Neurotransmitter sind hier Substanz P, Calcitonin-Gene-related-Peptide und Neurokinin A. Wie im übrigen Nervensystem vermitteln sympathische Nervenfasern Vasokonstriktion. Bei den trigeminalen Fasern handelt es sich überwiegend um afferente Fasern, die Schmerzsignale leiten. Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Trigeminusneuralgie eine Thermokoagulation des Ganglion trigeminale vorgenommen wurde, zeigten erhöhte Spiegel von Calcitonin-Gene-related-Peptide und Substanz P im Blut der V. jugularis externa. Soweit beim Menschen und beim Affen untersucht, kommt es während der Aura zu keiner Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden. In der Kopfschmerz-Phase ließen sich allerdings im venösen Blut der V. jugularis erhöhte Spiegel von Calcitonin-Gene-related-Peptide nachweisen, während Substanz P und VIP unverändert waren. Bezüglich CGRP wurden dieselben Beobachtungen bei Patienten mit Cluster-Kopfschmerz gemacht. Hier war allerdings auch VIP erhöht. Die Tatsache, daß Substanz P weder bei der Migräne noch beim Cluster-Kopfschmerz vermehrt ausgeschüttet wird, könnte auch erklären, warum Substanz P-Antagonisten bei beiden Krankheiten ohne Wirksamkeit sind. Bezüglich der chronisch-paroxysmalen Hemicranie liegen nur Daten von einem Patienten vor. Hier beobachteten die Autoren einen deutlichen Anstieg von CGRP und VIP während der Schmerzattacke und einen Abfall dieser Substanzen im venösen Blut der V. jugularis nach Behandlung mit Indomethazin. Die hier vorliegende Übersichtsarbeit ist Pflichtlektüre für alle Kliniker, die sich mit der Pathophysiologie von Migräne und anderen Kopfschmerzen auseinandersetzen. Interessant wird aus therapeutischer Sicht sei, ob Antagonisten gegen CGRP oder VIP in der Lage sind, Migränekopfschmerzen zu lindern. (HCD)

***** Áfra J, Mascia A, Gérad P, Maertens de Noordhout A, Schoenen J (1998). Interictal cortical excitability in migraine: a study using transcranial magnetic stimulation of motor and visual cortices. Ann Neurol 44:209-215

Die Arbeitsgruppe um Schoenen in Belgien hat eine Vielzahl von Studien mit evozierten Potentialen durchgeführt, um zu zeigen, daß bei Migränepatienten im beschwerdefreien Intervall eine Übererregbarkeit des Cortex und eine mangelnde Adaptationsfähigkeit bei wiederholten Stimuli vorliegt. In der vorliegenden Studie benutzten sie die Methode der Magnetstimulation und untersuchten 27 gesunde Kontrollpersonen, 32 Patienten mit Migräne ohne Aura und 25 mit Migräne mit Aura. Die Arbeitsgruppe untersuchte motorische Schwellen im corticalen Bereich der Handmuskulatur und das Auftreten von Phosphenen nach Stimulation des visuellen Cortex. Bezüglich der Stimulationsschwellen, der Amplituden motorisch evozierter Potentiale, der corticalen silent period ergaben sich keine Unterschiede zwischen Migränepatienten und Kontrollpersonen. Bei Patienten, die unter einer Migräne mit Aura litten, waren aber die motorischen Schwellen deutlich höher als bei den Kontrollpersonen und das Auftreten von stimulationsinduzierten Phosphenen seltener als bei gesunden Kontrollpersonen. Die Diskrepanz zwischen der hier vorliegenden Studie, die eine verminderte corticale Erregbarkeit zeigt, und früheren Studie mit erhöhter corticaler Erregbarkeit sind nur schwer zu erklären. Es muß allerdings kritisch angemerkt werden, daß es sich bei der Magnetstimulation um einen höchst artefiziellen Stimulus handelt, der kein natürliches Korrelat hat. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei evozierten Potentialen nach sensorischen Stimuli um physiologische Reize. (HCD)

***** Veloso F, Kumar K, Toth C (1998). Headache secondary to deep brain implantation. Headache 38:507-515

Eine Reihe aktueller Studien hat nahegelegt, daß schmerzmodulierende Strukturen im Hirnstamm und Mittelhirn insbesondere das periaquäduktale Grau und die dorsalen Raphekerne bei der Auslösung von Migräneattacken eine wichtige Rolle spielen. Die kanadischen Autoren berichten in der vorliegenden Arbeit über ihre Erfahrungen bei 64 Patienten, die wegen Rückenschmerzen oder Amputationsschmerzen an den Beinen mit Hilfe von Tiefenelektroden schmerztherapeutisch behandelt wurden. Bei 48 Patienten wurde das periaquäduktale Grau, bei 12 der sensible Thalamus und bei vier die Capsula interna elektrisch stimuliert. Bei 51 Patienten wurden die Reizelektroden permanent implantiert. 16 der Patienten entwickelten in der Folgezeit bei Stimulation Kopfschmerzen. 6 Patienten hatten zuvor intermittierend unter Kopfschmerzen gelitten, bei 10 Patienten trat dieses Phänomen nach der Stimulation zum ersten Mal auf. Bei den Patienten, die zuvor Kopfschmerzen hatten, berichteten alle übereinstimmend, daß die Kopfschmerzen während und nach der elektrischen Stimulation sich eindeutig von den früher erfahrenen Kopfschmerzen unterschieden. Die Kopfschmerzen waren bei 67% der Patienten intermittierend und zeitlich assoziiert mit der Stimulation und bei 5 Patienten traten konstante Kopfschmerzen auf. Interessant war die Beobachtung, daß bei den meisten Patienten mehr als 2 Monate der Stimulation verging, bevor die Kopfschmerzen auftreten. Fast alle Patienten berichteten auch, daß der Kopfschmerz, wenn er einseitig war, auf der ipsilateralen Seite zur Hirnstimulation wahrgenommen wurde. Die meisten Patienten beschrieben den Kopfschmerz als pulsierend und pochend. Bei einigen Patienten kam es auch zu Begleiterscheinungen, wie sie bei einer Migräne üblich sind. Bei den meisten Patienten waren Analgetika und Migränemittel nicht wirksam. Diese Studie, die für die Pathophysiologie von Kopfschmerzen außerordentlich wichtig ist, belegt, daß es bei einem Teil von Menschen, die keine genetische Disposition zur Migräne haben, bei Stimulation schmerzmodulierender Systeme insbesondere des periaquäduktalen Graus zu halbseitigen Kopfschmerzen kommen kann. Hier muß auch kritisch angemerkt werden, daß Reizelektroden im periaquäduktalen Grau sehr nah am dorsalen Raphekern liegen, so daß dieser möglicherweise auch stimuliert wird. Die hier gemachten Beobachtungen unterstützen die Annahme eines Kopfschmerz-Generators im Mittelhirn und Hirnstamm. (HCD)

***** May A, Shepheard SL, Knorr M, Effert R, Wessing A, Hargreaves RJ, Goadsby PJ, Diener HC (1998) Retinal plasma extravasation in animals but not in humans: implications for the pathophysiology of migraine. Brain 121: 1231-1237.

Die derzeit wohl verbreitetste Theorie zur Erklärung der Migränepathophysiologie geht zurück auf Moskowitz und Kollegen. Demnach liegt dem Migränekopfschmerz eine akute neurogene Inflammation zugrunde, im Rahmen derer es zur Extravasation von Plasmaproteinen aus Duragefäßen kommt. Diese Theorie wurde im wesentlichen in tierexperimentellen Modellen entwickelt, erhielt aber zusätzliche indirekte Bestätigung durch die klinische Wirksamkeit der Serotonin-Agonisten (“Triptane”), deren Wirkung wesentlich durch den Einfluß auf Inflammation und Extravasation erklärt wird. Es fehlt jedoch nach wie vor der direkte Beweis für die Existenz der neurogenen Inflammation bzw. Plasmaextravasation in der Migräneattacke des Menschen. In der vorliegenden Arbeit in Brain kombinieren die Autoren in eleganter Weise eine tierexperimentelle und eine klinische Studie. Sie zeigen zunächst, daß sie in einem Rattenmodell Plasmaextravasation in Dura mater und Retina bei elektrischer Stimulation des Ganglion trigeminale (einem gängigen “Migränemodell”) nachweisen konnten, und diese durch Vorbehandlung mit Sumatripan blockiert werden konnte. Bei Patienten versuchten die Autoren dann in der akuten Migränephase sowie bei Cluster-Kopfschmerzattacken eine Plasmaextravasation der Retina durch Fluoreszein- oder Indocyaningrün Fundusfluoreszenzangiographie nachzuweisen. Bei keinem der Patienten zeigte sich jedoch eine vermehrtere retinale Plasmaextravasation. Obwohl es nicht völlig auszuschließen ist, daß die Fluoreszenzangiographie nicht sensitiv genug ist, um eine für die Initiierung des Kopfschmerzes ausreichende neurogene Inflammation nachzuweisen, muß die Arbeit als wichtiges Argument gegen die Theorie der neurogenen Inflammation als zentrales Ereignis der Migränepathophysiologie gewertet werden. (UD)