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Kongreßreport Deutsche Migräne- und Kopfschmerz-Gesellschaft

Satellitensymposien:

Pfizer – Eletriptan
Ohne Zweifel ist Eletriptan ein hochwirksames Medikament, das aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit schnell resorbierbar ist. Es hat eine hohe Affinität zu 5HT1B/D sowie zu 5HT1F-Rezeptoren. Vergleicht man die vasoaktive Potenz von Sumatriptan und Eletriptan, so scheint Eletriptan aufgrund seiner höheren Selektivität für kranielle Gefäße im Vergleich zu Koronargefäßen dem Sumatriptan leicht überlegen zu sein.

Eletriptan ist – wie alle anderen Triptane – als Analogsubstanz zu Sumatriptan zu werten. Das Erscheinen von Analogsubstanzen eröffnet die Möglichkeit einer Differentialtherapie der Migräne. Das pharmakologische Profil von Eletriptan ließ insgesamt nicht unmittelbar erkennen, inwieweit diese Substanz eindeutige pharmakologische Vorteile bietet.

In Studien wurde die Überlegenheit von Eletriptan gegenüber Sumatriptan per os nachgewiesen. Hierbei muß jedoch bedacht werden, daß nur ein Teil der Studienteilnehmer “triptan-naiv” war. Die Überlegenheit von Eletriptan gegenüber oralem Cafergot überrascht nicht, da die orale Resorption von Ergotaminen bekanntermaßen schlecht ist.

Wesentlich fundierter war der Versuch, die klinische Relevanz der erhobenen Daten neu zu bewerten. Unstrittig ist, daß nach wissenschaftlichen Gesichtspunkten die sogenannten “Glaxo-Kriterien” zur Bewertung der Effektivität einer Akuttherapie des Migräneanfalls zwar einfach, jedoch wissenschaftlich nicht ausreichend sind. Michel Ferrari führte in die Diskussion den Begriff der “anhaltenden Schmerzfreiheit” als härtestes Kriterium für die Effektivität einer Migränetherapie ein. Damit ist zum einen die Schmerzfreiheit als Therapieerfolg gemeint. Zum zweiten betont dieser Begriff das Anhalten der Schmerzfreiheit über mindestens 24 h als Therapieerfolg, da nach den typischen Kriterien ein erneuter Kopfschmerz, der später als 24 h auftritt, als neue Migräneattacke gewertet wird. Drittens gehört zur anhaltenden Schmerzfreiheit auch, daß der Patient keine Ausweichmedikation innerhalb von 24 h benutzt.

Diese Kriterien eignen sich auch zur Metaanalyse von bisher publizierten Studien, und sie können ergänzt werden um das Kriterium der anhaltenden Schmerzerleichterung, wo die bekannten Glaxo-Kriterien mit den Zusatzkriterien “Nichtbenutzen der Ausweichmedikation” und “kein Wiederauftreten von Kopfschmerzen” kombiniert werden. Ohne Frage sind diese Kriterien klinisch relevant. Ohne Frage sinkt die Effektivität der Triptane deutlich, wenn man diese Kriterien anwendet. Eine von Michel Ferrari vergleichende Metaanalyse aller Triptane zeigt, daß Sumatriptan weiterhin als Referenzsubstanz gelten muß. Zolmitriptan liegt in einem vergleichbaren Korridor, Naratriptan scheint etwas weniger effektiv zu sein, Rizatriptan ist geringfügig effektiver als Sumatriptan, wobei man nicht übersehen darf, daß die Zahl der Sumatriptan-Daten exponentiell wächst, da diese Substanz als Vergleichs- und Referenzsubstanz immer mitläuft. Eletriptan scheint diesbezüglich Sumatriptan per os eindeutig überlegen zu sein. Placebo und Cafergot oral sind diesbezüglich deutlich schlechter.

Merck, Sharp & Dohm – Rizatriptan
Rizatriptan ist als Maxalt” bereits ca. ein Jahr im Handel. Auch bei Rizatritpan findet sich das kombinierte 5HT-1B/D und 5HT-1F-Rezeptor-agonistische Profil. Die klinische Effektivität von Rizatriptan ist gut, es darf jedoch nicht übersehen werden, daß die typischerweise für die Geschwindigkeit des Wirkeintritts herangezogenen Glaxo-Kriterien für diesen Parameter vollkommen ungeeignet sind. Eine neue Präsentation von Sicherheit und Verträglichkeit von Rizatriptan ergab keine negativen Überraschungen.

Glaxo-Wellcome – Sumatriptan, Naratriptan:
Ebenso wie die Erfahrungen aus Deutschland zeigen auch in Amerika Anwendungsbeobachtungen und Studien mit Sumatriptan nasal bei Heranwachsenden eine gute Effektivität. Neu und überraschend ist die Beobachtung, daß Sumatriptan bei Migräne-Patienten auch bei einem “nichtmigränösen” Kopfschmerz effektiv ist. Das beleuchtet auch die auf diesem Kongreß im Wissenschaftlichen Programm aufgeworfene Frage nach der Pathophysiologie des Spannungskopfschmerzes zum einen als eine eigenständige Entität, zum anderen als Variante bei Migränepatienten.

Peter Goadsby beleuchtete schließlich die Bemühungen und die Fehlschläge, Migränemedikamente jenseits der 5HT-Agonisten zu entwickeln. Das gilt insbesondere für den selektiven Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)-Antagonisten, den GlaxoWellcome entwickelt hatte.

Wissenschaftliches Programm:

Chronic daily headache
Nach einer Einführung in Epidemiologie und Klassifikation primärer chronischer Kopfschmerzerkrankungen faßte C. Woolf in einem didaktisch brillanten Vortrag die bisherigen Erkenntnisse über die Entstehung chronischer Schmerzen zusammen. Die neuen molekularbiologischen Erkenntnisse über die “inflammatorische Neuroplastizität” eröffnen weitere Perspektiven für die Entwicklung gezielter (Kopf-)Schmerztherapeutika.

Genetik/Epidemiologie
Wie nicht anders zu erwarten, konzentriert sich die molekulargenetische Forschung auf die Charakterisierung neuer Kalziumkanal-Mutationen.
Interessant war in diesem Zusammenhang der Beitrag von E. Kors, die über erste genetische Untersuchungen an Patienten mit einer raren Sonderform der familiären hemiplegischen Migräne, dem Migräne-Koma, berichtete. Das Phänomen ist in der Literatur beschrieben: Die Migräne-Patienten werden, oft nach einer banalen Schädelprellung, komatös, weshalb sich manche der Patienten mit einem Helm vor einem solch dramatischem Ereignis schützen müssen.

Bei dem Versuch, die funktionellen Konsequenzen der bisher bekannten Kalziumkanal-Mutationen zu untersuchen, stehen wir noch ganz am Anfang. Diskutiert wurde im Forum vor allem die elektrophysiologische Arbeit von Hans M (J Neurosci, 1999). Dieser beobachtete in Zelllinien, in die die vier bisher bekannten Missense-Mutationen eingeschleust wurden, eine “Kanalinstabilität”: Wie bei einem Schalter kommt es zu einem “Switch” zwischen intaktem und fehlerhaften Ca2+-Kanalverhalten. Es erscheint im Moment noch sehr spekulativ, diesen “Switch” in einen kausalen Zusammenhang mit dem paroxysmalen Charakter der Migräne zu bringen.

Offensichtlich größere Mühe bereitet der Versuch, x-chromosomale Veränderungen, wie sie angesichts der Geschlechtsverteilung der Migräne zu erwarten sind, nachzuweisen. In einer epidemiologischen Studie versuchte man, eine Korrelation zwischen Migräne und Bluthochdruck herzustellen. Für den Kliniker wenig überraschend konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden, ältere Migränepatienten scheinen nicht überzufällig häufig an Bluthochdruck zu erkranken..

Hormone und Migräne
Marie Germaine Bousser war von der IHS beauftragt worden, eine Task Force zu der Frage zu entwickeln, ob die Pille bei Migräne sicher ist. Diese Task Force ist im Lauf von Monaten zu keinem einhelligen Ergebnis gekommen, so daß die widersprüchlichen Ergebnisse aus der Literatur nicht aufgehoben werden können.
Der nächste Vortrag zur Komorbidität von menstrueller Migräne und affektiven Störungen brachte keine eindeutige Klarheit. B.K. Ahmad aus der Arbeitsgruppe von M. Welsh präsentierte ältere Daten zu Veränderungen der kortikalen Exzitabilität bei Migränepatienten in Abhängigkeit vom Menstruationszyklus, die z.T. mit neueren Daten aus der gleichen Arbeitsgruppe im Widerspruch stehen und durch weitere Untersuchungen bisher nicht belegt wurden. Ein klinisch interessanter Ansatzpunkt war die Messung von vaskulärem endothelialem Growth-Factor (VEGF) bei Migränepatienten in venösem Blut. Allerdings scheint dieser Ansatz, der von Frau Tietjen aus den Niederlanden vorgestellt wurde, vor allem tierexperimentell spannend zu sein.

Einen leichten Paradigmenwechsel vollzog in der Spezialvorlesung Robert Baloh, der eigentlich über Benommenheit bei Migräne reden sollte, im wesentlichen dann über Schwindel bei Migräne sprach.

Funktionelle Bildgebung:
Die Einführungsvorlesung von Michael Welsh belegte, daß trotz aufwendiger Methoden die Aussagen immer dann schwierig zu interpretieren bleiben, wenn die Patientenzahlen nicht hoch sind. Das gilt für die meisten Arbeitsgruppen dieses kreativen Menschen, der im letzten Jahr von Detroit nach Kansas zog. Dies gilt insbesondere für Bemühungen mit der funktionellen Kernspintomographie, mit der MR-Spektroskopie und mit der Positronen-Emissionstomographie.

Demgegenüber war der Vortrag von Sanchez del Rio ein spektakulärer Case-Report: In Boston wurde ein Migränepatient, der seine visuelle Aura durch Basketballspiel induzieren kann, untersucht. Die derart induzierte Aura führte zu einem im funktionellen Kernspintomogramm nachweisbaren Bild einer “spreading Depression”, die die Arbeitsgruppe von Moskowitz vorsichtigerweise “neuro-vascular cortical spreading phenomenon” nannte. Es mehren sich die Hinweise, daß das von Leao beschriebene Phänomen des Labortiers auch beim Menschen existiert. Demgegenüber waren die folgenden Vorträge aus der Arbeitsgruppe von M. Welsh vor allen Dingen wegen der geringen Patientenzahlen enttäuschend.

Sehr viel wichtiger war die sorgfältige Untersuchung von Sandor bezügl. der kortikalen akustisch evozierten Potentiale, die ergab, daß die akustisch evozierten Potentiale als Untersuchungsinstrument zur Beobachtung zentralnervöser Effekte von Migränemedikamenten nicht geeignet sind.
Holger Kaube stellte schließlich eine neue Methode zur klinischen Untersuchung des Hirnstamms mit einer speziellen Stimulationselektrode zur Auslösung des Blinkreflexes vor. Diese Stimulationselektrode reizt aufgrund ihres geringen Durchmessers selektiv C-Fasern und läßt die darunterliegenden A-delta-Fasern außer Betracht.

Pharmakologie I
Insgesamt war die Veranstaltung von Mitarbeitern von Peter Goadsby dominiert. Die von Peter Goadsby jüngst aufgeworfene Frage, inwieweit Migräne ein rein zentraler Schmerz ist oder inwieweit zumindest zentrale Hirnstammstrukturen in der Schmerzgeneration eine essentielle Rolle darstellen, wurde durch eine Reihe von tierexperimentellen Untersuchungen verfolgt. Die Arbeitsgruppe um Peter Goadsby verfolgt dabei im wesentlichen klassische elektrophysiologische Untersuchungen mit Einzelzellableitungen aus dem Hirnstamm oder iontophoretische Applikationen in Kombination mit der erstgenannten Technik. Insgesamt lassen sich die Ergebnisse so zusammenfassen, daß die Stimulation des Hirnstamms im Bereich des periaquäduktalen Graus zu einer glutamatvermittelten Abnahme der Feuerungsrate in trigeminalen Neuronen führt. Insgesamt wurde aus den vier vorgestellten Arbeiten kein einheitliches Konzept erkennbar.
Eine weitere Serie von Präsentationen kam aus Dänemark, wobei eine vermittelnde Rolle von NO bei der CGRP-induzierten Vasodilatation berichtet wurde. CGRP, intravenös gegeben, induziert bei Migränepatienten Kopfschmerz, aber mit Sicherheit keine Migräne. Daraus wird klar, daß die Erhöhung von CGRP, wie sie bereits vor vielen Jahren im Jugularvenen-Blut gefunden wurde, ein Epiphänomen, aber kein primäres Agens des Migräneanfalls ist. M. Ashina aus der Arbeitsgruppe um Jesse Olesen berichtete, in Umkehrung seiner kürzlich im Lancet publizierten Arbeit, daß NO bei Patienten mit Spannungskopfschmerz Kopfschmerzen verursacht.

Pharmakologie II
Die Einführungsvorlesung von Pramond Saxena versuchte, Unterschiede in der Pharmakologie der Triptane zu nivellieren. Er beantwortet die Frage, ob es diese Unterschiede gibt, mit ja und nein. Grundsätzlich kann man pharmakologische Unterschiede evaluieren, insbesondere was die Bioverfügbarkeit, die orale Resorptionsrate und die Halbwertzeit angeht. Es ist jedoch weiterhin vollkommen unklar, ob diese Unterschiede klinische Relevanz haben. Nicht mehr mit großer Spannung erwartet wurde der Vortrag von K Roon hinsichtlich des von Lilly entwickelten Serotonin-1F-Rezeptor-Agonisten, der zwar vor allen in den höheren getesteten Dosen effektiv ist in der Migräneattackenbehandlung, der jedoch mittlerweile von Lilly wegen Leberwertveränderungen zurückgezogen wurde. H.C. Diener präsentierte die dreiarmige Studie von Bayer mit Sumatriptan s.c., Aspisol und Placebo; Aspisol ist Sumatriptan hinsichtlich der Wirkung unterlegen, zeigt jedoch weniger Nebenwirkungen. Der letzte Vortrag glänzte durch einen insuffizienten Titel, es ging um die Anwendung von Botulinum-Toxin, es mußte jedoch erraten werden, ob der Spannungskopfschmerz gemeint war oder nicht.

Cluster-Kopfschmerz
Peter Goadsby präsentierte aufgrund der Arbeiten von Arne May und A. Bahra den Cluster-Kopfschmerz als “Trigeminale Autonome Cephalgie”. In PET-Untersuchungen fand Arne May bei Cluster-Patienten während der Cluster-Attacke eine Aktivierung im Hypothalamus (die Attacken wurden jeweils mit Nitroglycerin ausgelöst). Diese Aktivierung war bei Migränepatienten, bei Probanden mit Capsaicin-induziertem Kopfschmerz und bei Cluster-Patienten außerhalb der Cluster-Periode nicht nachweisbar. Inwieweit die Hypothalamusaktivierung ein “Cluster-spezifisches” Phänomen ist, bleibt dahingestellt: A. Bahra konnte eine identische Hypothalamusaktivierung bei Patienten mit SUNCT-Syndrom finden, weshalb sich die Spezifität der von A. Mai gefundenen Ergebnisse relativiert. Völlig klinisch orientiert war der Vortrag von Silberstein, der zeigte, daß bei sorgfältiger Anamneseerhebung bei Cluster-Patienten nicht selten eine Aura eruiert werden kann.

Der Italiener Leone stellte anschließend eine Studie zu Meta-Chlorphenylpiperacin bei Cluster-Patienten vor, die jedoch keinen positiven Befund erbrachten. A. Mosek präsentierte seine Untersuchungsergebnisse zum Liquoreröffnungsdruck bei Patienten mit chronischem täglichen Kopfschmerz: Das Ergebnis fiel negativ aus, der Liquordruck war nicht erhöht.

An der geringen Patientenzahl krankte erneut die Präsentation von M. Welsh zum funktionellen MR bei dem gleichen Krankheitsbild.

Last-Minute-oral-Presentations
Die Vorträge in letzter Minute wurden auch im Kongreß in letzter Minute präsentiert. A. May präsentierte sehr überraschende morphometrische MR-Untersuchungen zum Cluster-Kopfschmerz, die eine Zunahme der grauen Substanz im Hypothalamus zeigten. Topographisch deckt sich der Befund zu 100 % mit der von ihm beschriebenen hypothalamischen Aktivierung. Die Ergebnisse sind bisher autoptisch nicht belegt. Es muß natürlich eingeräumt werden, daß neuropathologische Untersuchungen nie gezielt nach dieser Region gesucht haben. Somit bleibt unklar, ob diese Zunahme ein genetisches oder krankheitsbedingt-adaptatives Phänomen ist.

Die nächste Arbeit zum Single-Fiber-EMG krankte daran, daß zwar Veränderungen gegenüber einer Kontrollgruppe, jedoch keine Veränderungen vom Normwert beschrieben wurden. Single-Fiber-EMG-Studien sind extrem schwierig in der Technik, die Ergebnisse sollten mit äußerster Vorsicht bewertet werden.


DMKG