Stickstoffmonoxid (NO) und Migräne

Dr. med. Stefan Evers

Stickstoffmonoxid (NO) ist in den letzten Jahren zunehmend als eines der entscheidenden Moleküle bei der Vasodilatation und -konstriktion entdeckt worden. Dabei wurde festgestellt, daß die verschiedenen Wege des NO-Metabolismus eine wesentliche Rolle in grundlegenden Prozessen der Blutdruckregulierung und anderer vaskulärer Mechanismen spielen. Es liegt daher nahe, daß auch die Migräneforschung sich diesem Molekül zugewandt hat und gegenwärtig seine Bedeutung für die Pathophysiologie der Migräne entschlüsselt. Im folgenden soll ein kurzer Überblick über den gegenwärtigen Forschungsstand gegeben werden, ohne daß ausführlich auf den komplexen NO-Metabolismus mit seinen vielfältigen und nach Geweben sehr unterschiedlichen Enzymsystemen eingegangen werden soll.

Ausgangspunkt ist die Beobachtung, daß es in der Migränattacke zu einer leichten Vasodilatation kommt. Eine neurogene Entzündung, die im Tiermodell diese Dilatation erklären könnte, ist in einer akuten Migräneattacke bisher nie nachgewiesen worden, außerdem lösen die Peptide, die im Rahmen einer solchen neurogenen Entzündung ausgeschüttet werden (wie Substance P oder CGRP) keinen Schmerz aus, wenn sie bei Migränepatienten appliziert werden. Daher können die Moleküle, die während der neurogenen Entzündung produziert werden, zumindest nicht die einzigen schmerzmodulierenden Moleküle in einer Migräneattacke sein.

Hypothesen zur Rolle von Stickstoffmonoxid

Ein Molekül, das jedoch sowohl die Vasodilatation als auch die Nozizeption in einer Migräneattacke erklären könnte, wäre NO. Dieses Molekül ist ubiquitär verbreitet und reagiert nicht mit einem spezifischen Rezeptor, sondern diffundiert frei durch Membranen und aktiviert intrazellulär die zyklische Guanosinmonophosphatase (cGMP). Dadurch sinkt das zytosolische Calcium und es kommt zu einer Vasodilatation. Gleichzeitig kann es in schmerzsensitiven Geweben aber auch zu einer verstärkte Nozizeption kommen.

Die Dänische Arbeitsgruppe um Prof. Olesen aus Kopenhagen hat daher Anfang der 90er Jahren folgende drei Hypothesen aufgestellt:

0. Eine Aktivierung des NO-cGMP-Stoffwechsels verursacht Migräne, Clusterkopfschmerzen und vaskuläre Kopfschmerzen.
1. Medikamente, die in der Behandlung der Migräne und anderer vaskulärer Kopfschmerzen wirksam sind, blockieren Teile des NO-cGMP-Stoffwechsels oder antagonisieren Teile der Produkte in diesem Stoffwechselweg.
2. Substanzen, die eine Migräneattacke oder vaskuläre Kopfschmerzen auslösen können bewirken dies durch eine Aktivierung des NO-cGMP-Stoffwechsels.

Experimentelle Befunde

Die erste Hypothese wird gestützt durch experimentelle Befunde, daß die Applikation von Substanzen, die NO freisetzen oder direkt transportieren, Kopfschmerzen auslösen können. Zu diesen Substanzen gehören unter anderen Histamin und Glyceryltrinitrat (GTN). So kann GTN einen sehr kurzen Kopfschmerz auch bei Gesunden auslösen, der eigentlich nur durch NO vermittelt werden kann, da alle anderen Metaboliten eine längere Halbwertszeit haben. Isosorbidmononitrat dagegen mit seiner sehr viel längeren Halbwertszeit löst auch einen längeren Kopfschmerz aus mit einer lang anhaltenden Vasodilatation. Wenn diese Substanzen nun Migränepatienten appliziert werden, so entsteht ein sehr viel längerer Kopfschmerz in einer stärkeren Intensität als bei Gesunden. Insbesondere entwickeln Migränepatienten nach GTN-Infusion erst den typischen kurzen Kopfschmerz, den auch Gesunde haben, dann jedoch einen noch stärkeren und längeren Kopfschmerz, der bei Gesunden nicht auftritt und sehr ähnlich in Lokalisation und Begleitsymptomen der üblicherweise auftretenden Migräne ist. Die genauen molekularen Mechanismen, über die NO den Kopfschmerz auslöst, sind nicht bekannt. Eine Schmerzinduzierung über Histamin oder über CGRP sind experimentell ausgeschlossen worden.

Die zweite Hypothese der o.g. Arbeitsgruppe wird dadurch gestützt, daß Sumatriptan in der Lage ist, einen durch GTN induzierten Kopfschmerz zu reduzieren. Die genauen Mechanismen dieser Wirkung sind noch nicht vollständig aufgeklärt, jedoch weiß man inzwischen, daß Sumatriptan die Aktivität des Enzyms Nitrooxidsynthase (NOS) herunterreguliert. In diesem Zusammenhang ist es interessant, daß die sog. Calcium-Antagonisten wie z.B. Flunarizin das intrasolische Calcium vermindern und dadurch ebenfalls die Aktivität der NOS reduzieren. Diese könnte z.T. ihre migräneprophylaktische Aktivität erklären. Auch für die migräneprophylaktischen Substanzgruppen der Serotoninantagonisten (wie z.B. Methysergid und Pizotifen) und der Betablocker (wie z.B. Metoprolol und Propranolol) sind molekulare Mechanismen bekannt, die zu einer Reduzierung der endothelialen NO-Produktion oder zu einer Hemmung der NOS führen. Die jüngsten genetischen Befunde über einen Defekt in einem Calciumkanal bei der Familiären Hemiplegischen Migräne passen ebenfalls in dieses Bild, indem sie eine Erhöhung des intrasolischen Calciums und damit eine erhöhte NOS-Aktivität erklären könnten.

Vielfältige Untersuchungen gibt es schließlich zu Substanzen, die eine Migräneattacke auslösen können wie GTN, Reserpin, Fenfluramin, m-Chlorophenylpiperazin (mCPP), Prostazyklin und auch Sauerstoffmangel. Insbesondere für den Sauerstoffmangel ist bekannt, daß er die Halbwertszeit von NO verstärkt und parallel dazu zu einer erhöhten Migräneinzidenz beitragen kann. Reserpin, Fenfluramin und mCPP haben eine agonistische Aktivität an den Serotonin-2B-Rezeptoren, die wiederum zu einer erhöhten vaskulären NO-Synthese führt.

Zusammenfassend zeigen die experimentellen Befunde also, daß eine indirekte NO-Gabe (eine direkte ist aufgrund der kurzen chemischen Halbwertszeit nicht möglich) und eine Aktivierung der NO-Synthese zu migräneartigen Kopfschmerzen führen, die bei Patienten mit einer ohnehin bekannten Migräne sehr viel stärker ausgeprägt sind als bei Gesunden und sehr viel stärker semiologisch einer Migräneattacke nach den IHS-Kriterien ähneln. Medikamente, die in der akuten Migränebehandlung oder in der Migräneprophylaxe wirksam sind, greifen direkt oder indirekt in den NO-Metabolismus bzw. in die NO-Synthese ein. Aufgrund dieser Beobachtungen liegt es nun nahe, in einem nächsten Schritt zu untersuchen, ob eine pharmakologische Hemmung der NO-Synthese eine therapeutische Wirkung in der akuten Migräneattacke hat.

Therapeutische Implikationen

Die dänische Arbeitsgruppe hat dazu eine placebokontrollierte Studie durchgeführt, in der Patienten im akuten Migräneanfall die Substanz 546C88, welche ein Hemmer der NOS ist, intravenös gegeben wurde. Durch die Gabe der Substanz konnte eine signifikante Reduzierung der Kopfschmerzen und auch von einigen vegetativen Begleitsymptomen erzielt werden. Nebenwirkungen der Substanz waren vor allem ein Blutdruckanstieg und ein Pulsabfall um jeweils ca. 20%, die sich als Auswirkung eines systemischen Fehlens von NO gut erklären lassen. Diese Studie legt ebenfalls nahe, daß NO eine wichtige Rolle in der Migräneentstehung und Schmerzvermittlung spielt und daß ein Eingreifen in diesen Stoffwechselweg ein neues therapeutisches Prinzip bei der Migränebehandlung darstellen könnte. Solange jedoch die Substanzen, die zu einer Verminderung von NO führen, noch intravenös gegeben werden müssen und so gravierende Nebenwirkungen haben wie oben dargestellt, haben sie keine praktische Relevanz.

Literatur:

0. Goadsby PJ, Kaube H, Hoskin KL. Nitric oxide synthesis couples cerebral blood flow and metabolism. Brain Res 1992; 595: 167-170
1. Lassen LH, Ashina M, Christiansen I et al. Nitric oxide synthase inhibition: a new principle in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 1998; 18: 27-32
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